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Lignes directrices des produits biologiques vétérinaires 3.34 :
Lignes directrices sur les exigences relatives aux installations pour les produits biologiques vétérinaires

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I. Introduction

Le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA) est responsable de la délivrance de permis pour les installations de fabrication et d'analyses de produits biologiques vétérinaires (PBV) au Canada. Tous les PBV destinés à la fabrication, à la distribution et l'utilisation au Canada, ou pour l'exportation du Canada vers d'autres pays, doivent être fabriqués dans une installation approuvée par le CCPBV. L'approbation d'une nouvelle installation de fabrication de PBV comprend un examen de l'installation, du personnel, de la fabrication et des documents de contrôle de la qualité (CQ) et d'assurance de la qualité (AQ). Une inspection préalable à la délivrance du permis est requise pour l'approbation d'une nouvelle installation de PBV au Canada. Un PBV fabriqué dans un autre pays et destiné à l'importation au Canada devrait être fabriqué dans une installation titulaire d'un permis et ayant fait l'objet d'une inspection par les autorités réglementaires compétentes du pays exportateur. Les installations situées dans des pays étrangers doivent être acceptables pour le CCPBV et peuvent également être inspectées par celui-ci.

Les présentes lignes directrices ont pour objet de fournir des renseignements aux fabricants de PBV concernant les exigences relatives aux installations pour la fabrication, les analyses, la préservation, l'emballage, l'étiquetage et l'entreposage des PBV. En raison des différences importantes dans les processus de production, la nature des produits finaux, et les voies ou les méthodes d'utilisation d'une gamme diversifiée de PBV, les renseignements fournis dans le présent document devraient être pris en considération en termes généraux uniquement. En ce qui concerne les exigences particulières, on encourage les fabricants à communiquer avec le CCPBV de l'ACIA à la première étape de leur planification, notamment à l'étape conceptuelle du processus de conception pour une nouvelle installation ou à une installation qui doit être rénovée.

II. Fondement juridique

La Loi sur la santé des animaux canadienne (alinéa 64.[1][s]) et le Règlement sur la santé des animaux (partie XI – Produits biologiques vétérinaires) confèrent le pouvoir législatif de réglementer la fabrication, les analyses, l'emballage, l'étiquetage, l'importation, l'exportation, l'entreposage, le transport, la vente et l'élimination des PBV. Cela comprend la délivrance de permis et la surveillance continue des installations de fabrication de PBV. Le texte complet de la Loi sur la santé des animaux et du Règlement sur la santé des animaux est disponible sur le site Web du ministère de la Justice :

Loi sur la santé des animaux

64 (1) Le gouverneur en conseil peut, par règlement, prendre des mesures visant à protéger la santé des personnes et des animaux par la lutte contre les maladies et les substances toxiques ou leur élimination, ainsi que toute autre mesure d'application de la présente loi et, notamment :

64 (s) régir ou interdire l'importation, l'exportation, la préparation, la fabrication, la conservation, l'emballage, l'étiquetage, le stockage, l'analyse, le transport, la vente — notamment les conditions de celle-ci et la publicité afférente —, l'utilisation et la disposition — notamment par destruction — de produits biologiques vétérinaires, et régir leur pureté, innocuité, puissance et efficacité;

64 (s.1) régir des programmes de gestion ou de contrôle de la qualité, des programmes de salubrité, des plans de contrôle préventif ou d'autres programmes ou plans semblables à mettre en œuvre par les personnes exerçant une activité régie par la présente loi;

Règlement sur la santé des animaux, partie XI

Permis d'établissement et permis de fabrication

123 Nul ne peut préparer, fabriquer, conserver, emballer, étiqueter ou mettre à l'épreuve un produit biologique vétérinaire sans un permis d'établissement délivré par le ministre.

124 Nul ne peut fabriquer un produit biologique vétérinaire sans un permis de fabrication délivré par le ministre.

126 Sous réserve de l'article 127, le demandeur d'un permis de fabrication joint à sa demande les documents et renseignements visés au paragraphe 122(1).

127 Lorsque le ministre a délivré un permis de fabrication, il peut en délivrer un autre à son titulaire pour toute année subséquente et relever celui-ci des exigences du paragraphe 122(1) qu'il juge à propos.

Exigences relatives à l'exploitation d'un établissement agréé

128 (1) Nul ne peut préparer, fabriquer, conserver, emballer, étiqueter, entreposer ou mettre à l'épreuve un produit biologique vétérinaire dans un établissement agréé, à moins

a) que l'établissement et le matériel qu'il renferme ne soient propres, de construction solide et en bon état et que cet établissement ne soit pourvu de façon à le maintenir dans un état hygiénique;

b) que la zone immédiatement adjacente à l'établissement ne soit propre et protégée contre l'incursion d'animaux;

c) que les déchets animaux, les effluents provenant du traitement ou des épreuves, les substances contaminées et les animaux morts ne soient décontaminés avant d'être transportés ou évacués hors de l'établissement;

d) que les planchers et les murs du local et de la salle servant à préparer, fabriquer, conserver ou mettre à l'épreuve un produit biologique vétérinaire ne soient recouverts d'un fini dur facile à nettoyer;

e) que l'établissement ne soit pourvu de systèmes d'égouttement, de tuyauterie et d'égouts

(i) assurant une bonne manipulation de tous les déchets, et

(ii) munis de siphons et de bouches d'aération;

f) que l'établissement ne soit pourvu de vestiaires, de toilettes et de douches

(i) de dimensions suffisantes et munis de l'équipement approprié, au nombre d'usagers, et

(ii) bien éclairés et ventilés vers l'extérieur;

g) que les salles à manger, s'il en est, ne soient séparées de la salle servant à la préparation, à la fabrication, à la conservation, à l'entreposage, à la mise à l'épreuve, à l'emballage ou à l'étiquetage d'un produit biologique vétérinaire et ne communiquent pas directement avec elle;

h) que des salles ou des locaux pouvant être maintenus à une température uniforme et constante dans les limites voulues ne soient prévus, le cas échéant, et munis de thermomètres enregistreurs;

i) qu'un avertisseur de panne de courant ou d'équipement ou d'écart de la température ne soit prévu;

j) que des salles, des locaux et un équipement conçus pour être exempts de contaminants aériens au degré voulu et pour empêcher la fuite des micro-organismes ne soient prévus, le cas échéant;

k) que les animaux utilisés dans le cadre d'un programme d'épreuves ou à une fin spéciale ne soient isolés de tous les animaux non utilisés dans le cadre de ce programme ou à cette fin;

l) qu'une salle séparée ne soit prévue pour les animaux soumis à des examens ou à des épreuves

i) ante mortem, et

(ii) de nécropsie; et

m) que toute personne employée dans cet établissement ne soit apte à remplir la tâche qui lui est assignée.

(2) Le titulaire d'un permis délivré en vertu du présent règlement informe sans délai le ministre de toute modification ou addition aux documents ou renseignements fournis en vue d'obtenir le permis.

(3) Une personne employée dans un établissement agréé

b) s'immunise contre les maladies susceptibles d'y exister; et

c) se pourvoit d'un habillement et d'un équipement suffisants pour se protéger contre les dangers inhérents à l'établissement.

(4) Sauf autorisation d'un vétérinaire-inspecteur, nul ne peut mettre à l'épreuve un produit biologique vétérinaire dans un établissement agréé, si ce n'est dans une salle ou un bâtiment séparé utilisé exclusivement à cette fin.

(5) Nul ne peut effectuer un examen ou un diagnostic comprenant l'utilisation

a) d'un animal mort ou malade,

b) d'une substance d'animal malade, ou

c) d'une culture non identifiée de micro-organismes, de champignons ou de moisissures dans un établissement agréé, si ce n'est dans une salle ou un local séparé de tout local ou salle de préparation, de fabrication, de conservation, d'entreposage ou de mise à l'épreuve d'un produit biologique vétérinaire et ne communiquant pas avec cette salle ou ce local.

(6) Sauf autorisation d'un vétérinaire-inspecteur, nul ne peut effectuer des recherches ou des expériences dans un établissement agréé, si ce n'est dans une salle ou un local séparé de tout local ou salle de préparation, de fabrication, de conservation, d'entreposage ou de mise à l'épreuve d'un produit biologique vétérinaire et ne communiquant pas avec cette salle ou ce local.

129 (1) Le titulaire d'un permis de fabrication

a) tient et met à la disposition d'un vétérinaire-inspecteur, pour inspection, les registres relatifs à la préparation, à la fabrication, à la conservation, à l'entreposage, à la mise à l'épreuve, à la vente et à la distribution de tout produit biologique vétérinaire fabriqué selon ce permis et de tout diluant à utiliser avec le produit; et

b) fournit au ministre les échantillons du produit biologique vétérinaire qu'il peut exiger.

(2) Les registres visés à l'alinéa (1)(a) sont conservés par le titulaire du permis pendant au moins deux ans de la date de péremption du produit biologique vétérinaire.

130 Il est interdit de vendre un produit biologique vétérinaire ou un diluant à utiliser avec ce produit, qui n'ont pas été préparés, fabriqués, conservés, emballés, étiquetés ou mis à l'épreuve de la manière décrite dans les données générales du produit.

130.1 Tout produit biologique vétérinaire importé, vendu, annoncé ou mis en vente au Canada est entreposé à une température variant de 2°C à 7°C, à moins d'indication contraire dans la description ou l'étiquette du produit.

III. Considérations générales

1. L'installation et l'équipement doivent satisfaire aux exigences de confinement appropriées pour la manipulation des agents microbiens et les types d'activité à accomplir afin de protéger le personnel et l'environnement. Consultez la Norme canadienne sur la biosécurité et les Normes relatives au confinement des installations manipulant des agents pathogènes d'animaux aquatiques pour connaître les exigences relatives au confinement appropriées pour les agents zoopathogènes terrestres et les agents zoopathogènes aquatiques, respectivement. En raison du risque accru associé à la manipulation de volumes importants de cultures microbiennes viables, des considérations supplémentaires et des mesures d'atténuation sont requises pour les installations de fabrication de PBV comparativement aux laboratoires de recherche et de diagnostic dont le niveau de bioconfinement est le même.

2. En plus des exigences relatives au bioconfinement susmentionnées pour la protection du personnel et de l'environnement, les PBV doivent être protégés contre la contamination environnementale et la contamination croisée à toutes les étapes de production pour veiller à l'innocuité et à la pureté du produit.

3. L'installation et ses opérations devraient se conformer à l'ensemble des exigences fédérales, provinciales et locales en matière de santé, de sécurité et d'environnement, y compris le Système d'information sur les matières dangereuses au travail (SIMDUT).

4. L'installation, l'équipement, le matériel et les processus utilisés dans la fabrication des PBV doivent être situés, conçus, construits, adaptés, entretenus et validés pour garantir que les PBV sont systématiquement produits et contrôlés de manière à satisfaire aux normes de qualité qui conviennent à l'utilisation visée.

5. Des aires de production distinctes comprenant des systèmes de circulation d'air spécialisés devraient être utilisées pour la manipulation d'organismes sporulés viables qui sont résistants à la désinfection et qui sont capables de subsister dans l'environnement de fabrication.

6. La production de vaccins contre les maladies à déclaration obligatoire au gouvernement fédéral n'est pas autorisée au Canada.

7. L'aire de production pour les PBV autogènes devrait être séparée des aires de production de PBV commerciaux homologués. Les exigences relatives à l'installation, à l'équipement et au personnel pour les PBV autogènes correspondent habituellement à celles requises pour les PBV commerciaux homologués.

8. Les aires pour les activités de recherche, de diagnostic et de CQ devraient être séparées physiquement des aires de fabrication de PBV comprenant un système de circulation d'air distinct.

9. Les vestiaires, les toilettes et les salles de repas devraient avoir une dimension adéquate pour le nombre d'utilisateurs. Ces salles ne devraient pas mener directement aux aires de fabrication, d'analyses ou d'entreposage des PBV. L'emplacement des toilettes à l'intérieur de l'installation ne devrait pas avoir une incidence négative, directe ou indirecte, sur la propreté de l'air requise des aires de fabrication et d'analyses des PBV.

10. Aucun agent microbien, y compris les nouvelles souches microbiennes, ne devrait être introduit dans l'installation de fabrication de PBV sans l'approbation écrite préalable du CCPBV.

11. Aucune activité liée à la fabrication, à la transformation, à la manipulation ou à l'entreposage de produits sans rapports ou non réglementés ne devrait être menée à l'intérieur de l'installation de PBV homologuée.

12. L'accès à l'installation de PBV devrait être limité aux membres du personnel autorisés uniquement. Les visiteurs et les entrepreneurs devraient signer un registre, leur identifiant devrait être vérifié et ils devraient être escortés en tout temps.

IV. Aires de fabrication

1. Les types et les volumes de PBV qui doivent être produits ainsi que la complexité des processus de fabrication devraient être pris en considération au moment de mettre sur pied une nouvelle installation.

2. Une partie essentielle de la prévention de la contamination est la séparation adéquate des aires d'opération. Une installation de fabrication de vaccins devrait comprendre, à tout le moins, une aire distincte pour chacune des activités clés suivantes : entreposage de matières premières et des fournitures; une aire commune pour la préparation du matériel et de l'équipement, comme le nettoyage, la décontamination, la stérilisation; la préparation de l'inoculum; l'intensification, l'inactivation et la récolte de la culture microbienne; le mélange des composantes du vaccin; le remplissage aseptique de produit mélangé dans les conteneurs finaux; vii) l'étiquetage et l'emballage; et l'entreposage de produits en quarantaine et de produits éligibles pour la mise en circulation.

3. Les vaccins dérivés d'une culture cellulaire, d'un embryon d'œuf et les vaccins vivants nécessitent des aires et un équipement de transformation distincts pour la partie de la fabrication en amont. L'utilisation de la même aire de fabrication en aval (par exemple, remplissage, emballage) et de l'équipement pour la production de plusieurs produits compatibles, par exemple des antigènes bactériens inactivés ou des antigènes viraux inactivés, peut être acceptable au motif d'une campagne, à condition qu'une évaluation exhaustive des risques ait été menée et qu'une procédure de « changement » appropriée, y compris le nettoyage et la décontamination de l'aire de fabrication et de l'équipement au moyen d'une méthode validée, a été établie.

4. Des salles et des corridors à l'intérieur de l'installation devraient être aménagés de façon à permettre à la production de se dérouler dans des aires communiquant entre elles selon un ordre logique, qui correspond à la séquence des opérations et aux niveaux de propreté requis.

5. La circulation du personnel, des matières premières, des PBV, des produits dérivés et des déchets à l'intérieur de l'installation devrait être conçue logiquement pour empêcher la contamination croisée.

6. Les salles, les sas et le système de circulation d'air devraient être conçus pour fonctionner comme confinement secondaire pour les matières biologiques ou d'autres substances dangereuses et ils devraient permettre de prévenir l'échappement de telles substances dans l'environnement externe ou dans d'autres aires de travail.

7. Toutes les salles et toutes les zones de travail où les PBV sont fabriqués ou entreposés devraient être tenues en ordre, propres et exemptes de saleté, de poussière et de vermine.

8. Les planchers, les murs et les plafonds devraient être lisses et imperméables, exempts de fissures et de joints ouverts, et ils devraient permettre le nettoyage et la désinfection faciles et efficaces.

9. Les drains devraient être d'une taille adéquate et être munis de siphons et de bouches d'aération adéquats. Le déversement de l'effluent dans le système d'égout municipal devrait être conforme aux exigences locales.

10. L'éclairage, la température, l'humidité et la ventilation devraient être appropriés de façon à ne pas avoir une incidence négative, directement ou indirectement, sur les PBV pendant leur production et leur entreposage, le bon fonctionnement de l'équipement ou de l'environnement de travail pour le personnel.

11. La tuyauterie, les appareils d'éclairage, les points de ventilation et les autres services publics devraient être conçus et positionnés de façon à éviter la création d'enfoncements et pour faciliter le nettoyage. Aux fins de réparation et d'entretien, ces services publics devraient être accessibles depuis l'extérieur des zones de fabrication.

12. Des mesures appropriées devraient être mises en œuvre afin de prévenir, de contrôler, de nettoyer et de décontaminer les déversements accidentels partout à l'intérieur de l'installation.

13. Il devrait y avoir un programme exhaustif d'entretien préventif pour veiller à ce que l'immeuble, l'équipement et les services publics utilisés dans la fabrication des PBV satisfassent aux normes de rendement et demeurent en bon état. Les changements, réparations ou travaux d'entretien importants de l'installation et de l'équipement ne devraient pas avoir une incidence négative sur le fonctionnement de l'installation et de l'équipement, ou la qualité du produit.

14. Les systèmes de circulation d'air devraient être conçus, construits et entretenus afin de réduire au minimum le risque de contamination croisée entre les différentes aires de fabrication et tout échappement accidentel d'agents pathogènes dans l'environnement externe.

15.L'approvisionnement en air dans la zone de fabrication devrait être filtré au moyen de filtres à air à très haute efficacité (HEPA). La nature des activités menées à l'intérieur d'une aire particulière détermine la classification de l'air et la propreté de l'air pour celle-ci.

La qualité de l'air dans ces aires devrait être contrôlée et surveillée adéquatement pour déceler la présence de particules aéroportées et de microorganismes viables.

16. En règle générale, les salles où l'on manipule des agents microbiens viables devraient être maintenues à une pression négative relativement aux aires adjacentes afin d'empêcher l'échappement d'agents infectieux vers d'autres aires de l'installation ou vers l'environnement extérieur. On devrait maintenir une pression positive dans la salle où les matières stériles, comme les milieux stérilisés, les antigènes en vrac, les excipients et les produits finaux sont manipulés, relativement aux aires adjacentes afin de maintenir la stérilité du produit et pour empêcher la contamination croisée.

17. L'utilisation de fermenteurs, de bioréacteurs et de récipients de traitement à l'intérieur d'un système fermé réduit le risque de contamination et améliore l'efficacité de la production. Par conséquent, ces types d'équipement devraient être utilisés pour la production et le traitement de volumes importants de cultures microbiennes.

18. Les sas favorisent un meilleur contrôle de la propreté de l'air et de l'équilibre de l'air à l'intérieur des aires de fabrication essentielles. Les sas sont habituellement installés entre l'entrée d'une aire d'un niveau de classification supérieur, par exemple une salle de remplissage aseptique, et une aire adjacente d'un niveau de classification inférieur, par exemple un corridor. Les portes des sas devraient être interverrouillées afin de prévenir leur ouverture simultanée. Selon la fonction d'une aire de fabrication particulière, on devrait envisager d'établir un sas distinct pour la circulation du personnel (sas du personnel) et le matériel (sas du matériel) entre une aire de fabrication d'un niveau de classification supérieur et l'aire adjacente d'un niveau de classification inférieur.

19. Le remplissage des vaccins devrait être effectué d'une façon aseptique dans une salle propre spécialement conçue, équipée et entretenue afin de réduire au minimum l'exposition de matériaux stériles à des dangers de contamination potentiels. La salle de remplissage ne devrait comporter aucun évier ou drain. L'air qui alimente la salle de remplissage devrait être filtré au moyen de filtres HEPA terminaux. La surveillance environnementale de la salle de remplissage devrait être effectuée pour déceler les particules viables et non viables. Pour maintenir la propreté de l'air et la pression d'air appropriée, l'entrée et la sortie du personnel devraient se faire par l'intermédiaire d'un sas. Tous les matériaux qui entrent dans la salle devraient être stérilisés et doublement emballés, puis transférés par un sas et faire l'objet d'une décontamination appropriée de la surface. Tous les membres du personnel affectés aux activités de remplissage doivent recevoir une formation sur les procédures de la salle propre.

20. Le traitement aseptique de petits volumes de cultures microbiennes et de matériel stérile peut être effectué de manière sécuritaire dans des enceintes de sécurité biologique (ESB) de catégorie II ou de catégorie III (isolateur, boîte à gants) qui sont conçues pour protéger le personnel, le produit et l'environnement. Les ESB et les isolateurs utilisés pour la manipulation de microorganismes viables ne devraient pas être utilisés pour le traitement de matériel stérile, par exemple les milieux stériles, les composantes de vaccins et les produits finaux.

21. L'utilisation d'enceintes à flux laminaire (« banc stérile ») permet uniquement de protéger le produit contre la contamination. Le débit d'air provenant de l'enceinte à flux laminaire est habituellement libéré vers l'utilisateur; par conséquent, cet appareil ne devrait pas être utilisé pour la manipulation de matières biologiques dangereuses ou toxiques.

Le risque de contamination et de contamination croisée à l'intérieur de l'installation de fabrication de PBV peut être réduit davantage par la mise en œuvre des technologies et des options suivantes :

V. Laboratoires d'analyses de contrôle de la qualité

1. Les laboratoires d'analyses de CQ devraient être conçus, construits et exploités de façon à convenir aux activités de CQ qui doivent y être menées. Il devrait y avoir une séparation physique entre les laboratoires de CQ et les aires de fabrication des PBV, de même qu'un système de circulation d'air distinct et de l'équipement dédié.

2. Les normes de confinement appropriées doivent être respectées au moment de manipuler des agents microbiens viables.

3. Il devrait y avoir un espace adéquat pour l'entreposage des fournitures de laboratoire et les échantillons de matières premières, des matières en cours de traitement, des produits finaux ainsi que pour la surveillance environnementale.

4. L'espace attribué pour différents essais de CQ in vitro, par exemple la microbiologie, la biologie moléculaire, la chimie, etc., devrait être adéquat et situé selon un ordre logique afin de prévenir toute confusion et la contamination croisée.

5. L'utilisation d'une ESB de catégorie III (isolateur ou boîte à gants) ou une salle propre distincte devrait être envisagée aux fins d'analyses de stérilité afin d'éviter tout risque de contamination croisée et d'améliorer la fiabilité et le rendement.

6. Les analyses de CQ in vivo portant sur des animaux devraient se dérouler dans un immeuble distinct.

VI. Aires d'entreposage

1. Les aires d'entreposage pour les matières premières, les antigènes en vrac et les produits finaux devraient être conçues, construites et entretenues de façon à assurer des conditions d'entreposage appropriées, par exemple la température, l'humidité, la ventilation et l'éclairage.

2. L'aire d'entreposage pour les matières premières devrait être séparée de celles des antigènes et des produits finis.

3. Les aires d'entreposage devraient avoir une capacité suffisante pour permettre l'entreposage ordonné de différents matériaux et produits, par exemple les matières premières, les fournitures, les antigènes en vrac, et les PBV en quarantaine ou les séries de PBV mises en circulation.

4. En règle générale, la grande majorité des PBV sont stockés à une température dont la plage varie de 2°C à 8°C dans les chambres froides et les réfrigérateurs.

5. La température à l'intérieur des chambres froides, des réfrigérateurs et des congélateurs devrait être validée par une cartographie des températures, et elle devrait faire l'objet d'une surveillance et d'une documentation à intervalles prédéterminés. Les chambres froides, réfrigérateurs et congélateurs utilisés pour l'entreposage des matières de PBV, y compris les souches mères, les antigènes en vrac et les produits finaux, devraient être liés à un système d'alarme pour alerter le personnel désigné dans l'éventualité d'une variation de température.

6. Les nouvelles séries de PBV devraient être maintenues en quarantaine jusqu'à ce qu'elles aient été officiellement été mises en circulation par le personnel autorisé de la société. L'inventaire des nouvelles séries devrait être rendu disponible pour la vente et la distribution uniquement après avoir été officiellement mis en circulation conformément aux exigences établies.

7. Il devrait y avoir une aire désignée et sécurisée distincte pour les produits en quarantaine. S'ils sont entreposés dans la même salle, tous les produits rejetés, rappelés et retournés devraient être identifiés clairement et séparés pour éviter toute confusion.

8. Les produits chimiques solides ou liquides inflammables, volatils et hautement réactifs devraient être entreposés dans des conditions sûres et sécuritaires, et ils devraient être étiquetés de manière adéquate.

9. L'accès aux aires d'entreposage devrait être limité uniquement aux membres du personnel autorisés.

VII. Aires d'étiquetage et d'emballage

1. L'aire d'emballage et d'étiquetage est habituellement située à proximité de l'aire d'entreposage du produit final afin de réduire au minimum le temps passé en dehors de l'aire réfrigérée pour permettre l'étiquetage du vaccin. Il devrait y avoir un espace adéquat pour le flux ordonné des activités d'étiquetage et d'emballage pour empêcher toute confusion.

2. Tous les inventaires de matériel d'étiquetage, y compris les étiquettes des récipients finaux, les étiquettes des cartons et les notices d'accompagnement du produit devraient être entreposés sous clé en tout temps. L'accès au matériel d'étiquetage doit être limité au personnel autorisé.

3. Un nouvel envoi d'étiquettes devrait être saisi dans l'inventaire uniquement après une vérification par le personnel de l'AQ pour veiller à ce que les étiquettes soient pleinement conformes aux étiquettes approuvées au dossier. Tout le matériel rejeté ou périmé devrait être séparé des étiquettes actuelles, il devrait en outre être détruit et documenté adéquatement.

4. On devrait procéder à l'étiquetage d'une seule série de PBV à la fois à l'intérieur de l'aire. Avant de commencer une nouvelle séance d'étiquetage, l'aire d'étiquetage et d'emballage devrait faire l'objet d'un examen attentif pour veiller à ce que l'aire soit exempte de matériel inutile et sans rapport afin d'éviter toute confusion et les erreurs d'étiquetage.

5. Le matériel d'étiquetage devrait être délivré aux fins d'utilisation par le personnel autorisé conformément à la procédure approuvée. Le numéro de série et la date d'expiration, imprimés au préalable sur l'étiquette ou à imprimer au moment de l'étiquetage, devraient être vérifiés par le personnel de l'AQ avant le début de la séance d'étiquetage. Tout matériel d'étiquetage inutilisé, endommagé ou défectueux devrait être détruit et documenté adéquatement après l'achèvement de chaque séance d'étiquetage.

6. Un registre complet et exact concernant la réception, l'utilisation et l'élimination du matériel d'étiquetage devrait être maintenu.

VIII. Équipement et services publics

1. Le modèle et la taille de l'équipement utilisé dans la fabrication, le traitement, l'emballage et les analyses des PBV devraient être appropriés. L'équipement devrait être situé à un endroit convenable afin de faciliter les opérations pour l'usage auquel il est destiné ainsi que pour le nettoyage, la décontamination et l'entretien.

2. Chaque pièce d'équipement essentiel utilisé dans la fabrication, le traitement et les analyses devrait être identifiée clairement au moyen d'un numéro ou d'un code unique, et toutes les activités associées à la réparation, à l'entretien, à la validation et à l'utilisation devraient être bien documentées aux fins de vérification et de traçabilité.

3. Toutes les pièces d'équipement, comme les fermenteurs, bioréacteurs, récipients de traitement et de rétention, mélangeurs, stérilisateurs, lyophilisateurs, remplisseuses, réfrigérateurs, congélateurs, incubateurs, ESB, hottes, systèmes de circulation et de filtration d'air, etc., doivent être qualifiées aux fins d'installation, de fonctionnement et de rendement pour l'utilisation à laquelle elles sont destinées avant d'être mises en service et, par la suite, selon un intervalle prédéterminé, conformément au plan de validation établi.

4. La mesure, le poids et le contrôle des instruments devraient correspondre à la portée et à la précision appropriées. Ces instruments devraient être étalonnés adéquatement à intervalles prédéterminés et conformément aux méthodes établies.

5. L'équipement, comme les fermenteurs, bioréacteurs et l'équipement de traitement utilisé dans la culture ou le traitement d'agents microbiens viables et de matières dangereuses, devrait former un joint étanche avec toutes les ouvertures lorsqu'il est en marche. Il devrait aussi agir comme confinement primaire.

6. Toutes les surfaces et les parties de l'équipement et des récipients qui entrent en contact avec un PBV ou ses composantes pendant la fabrication, le traitement et l'entreposage devraient être non réactives, non corrosives et non toxiques, et elles ne devraient pas altérer les caractéristiques chimiques ou biologiques du PBV ou de ses composantes. Les surfaces de contact avec le produit de l'équipement et les raccords devraient être en mesure de résister à la température, à la pression et aux produits chimiques utilisés dans le nettoyage, la décontamination et la stérilisation.

7. Tous les services publics nécessaires pour les opérations de fabrication, comme l'électricité, l'eau chaude et l'eau froide, la vapeur, les gaz, l'air comprimé, le vide et les systèmes de chauffage, de ventilation et de climatisation (CVC) devraient être d'une capacité adéquate, être situés à un emplacement convenable, et ils devraient faire l'objet régulièrement de travaux d'entretien et de validation. Le système de traitement des eaux devrait être en mesure de produire un approvisionnement en eau fiable d'une qualité appropriée. En outre, il devrait faire l'objet d'essais à des intervalles prédéterminés.

8. L'installation de PBV devrait être dotée d'une génératrice de secours dont le rendement et la fiabilité sont régulièrement mis à l'essai. Tout l'équipement et tous les services publics essentiels utilisés dans la fabrication, le traitement, les analyses et l'entreposage des PBV, et leurs composantes devraient être raccordés à une alimentation de secours dans l'éventualité d'une panne de courant.

9. L'équipement et les pièces qui sont inutiles ou défectueux devraient être clairement identifiés et retirés des aires de production après un nettoyage et une décontamination adéquats.

IX. Personnel

Consultez les Lignes directrices relatives aux produits biologiques vétérinaires 3.28 (Lignes directrices relatives aux exigences sur le personnel).

X. Assainissement et hygiène

1. Des politiques et procédures détaillées sur l'assainissement, la lutte contre les organismes nuisibles, le bioconfinement et l'entretien devraient être établies et mises en œuvre.

2. L'extérieur des immeubles devrait être propre et exempt de débris et de vermine.

3. Toutes les aires de fabrication, d'analyses et d'entreposage devraient être propres, exemptes de désordre et bien entretenues.

4. Des procédures appropriées devraient être mises en place pour la collecte, le traitement et l'élimination des déchets solides et liquides biologiques dangereux. Les déchets biologiques dangereux peuvent être décontaminés au moyen d'une méthode validée à l'intérieur de l'installation avant leur élimination conformément aux exigences fédérales, provinciales et municipales applicables. Subsidiairement, les déchets biologiques dangereux peuvent être adéquatement emballés aux fins de collecte par un entrepreneur externe qui a été autorisé à manipuler, à transporter et à éliminer les déchets biologiques dangereux et chimiques.

5. Une politique et une procédure détaillées sur l'hygiène personnelle devraient être établies et mises en œuvre. Tout le personnel devrait recevoir une formation sur les bonnes pratiques d'assainissement et d'hygiène, y compris la bonne façon de s'habiller, de se déshabiller, de se laver les mains et de s'assainir avant d'entrer dans les aires de fabrication et d'analyses, et après en être sorti.

6. Les vêtements de ville, les chaussures et les bijoux devraient être retirés, et un EPI approprié devrait être enfilé avant d'entrer dans les aires de fabrication, d'analyses, d'emballage et d'entreposage.

7. Il devrait être interdit d'utiliser des produits cosmétiques de maquillage, de fumer, de manger, de boire, de mâcher de la gomme et d'entreposer de la nourriture et des boissons dans les aires de fabrication, d'analyses, d'emballage et d'entreposage. Aucune plante d'intérieur ou aucun animal de compagnie, par exemple un petit poisson d'ornement, ne devrait être conservé dans les aires de fabrication, d'analyses, d'emballage et d'entreposage.

8. Toute maladie et toute lésion cutanée ouverte devrait être signalée au gestionnaire ou au superviseur pour évaluer le risque et les mesures préventives applicables. Selon les microorganismes utilisés dans la production et les analyses, les employés pourraient devoir passer un examen de santé et se faire vacciner avant le début de leur emploi ainsi qu'à un intervalle prédéterminé par la suite.

XI. Documents de l'installation

Les renseignements suivants devraient être inclus dans le dossier de documents de l'installation, de façon suffisamment détaillée :

1. Des renseignements à propos du fabricant, de sa structure organisationnelle et de sa gestion.

2. Une liste de tous les sites où des activités de fabrication, d'analyses, d'emballage, d'entreposage, d'expédition et de réception sont effectuées.

3. Des renseignements sur des services contractuels de fabrication, d'analyses, d'emballage, d'entreposage et de distribution effectués par un tiers, le cas échéant.

4. Une liste de tous les PBV et autres produits, par exemple des produits pharmaceutiques ou de santé naturelle, qui seront fabriqués, manipulés ou entreposés sur le site.

5. Une liste de tous les agents microbiens et de toutes les lignées cellulaires, y compris les organismes de référence utilisés dans les analyses de CQ, qui seront manipulés ou entreposés sur les lieux.

6. Une brève description de la politique sur l'approvisionnement et le contrôle de la qualité des matières premières, y compris les matières d'origine animale, utilisées dans la fabrication et les analyses des PBV.

7. Une brève description du maintien de la chaîne du froid pour les PBV et leurs composantes conservées à l'installation, et pendant l'expédition et la distribution aux consommateurs.

8. Une brève description des mesures et des pratiques pour la prévention de la contamination et de la contamination croisée à l'intérieur de l'installation.

9. Une brève description des procédures de nettoyage, d'assainissement, de lutte contre les organismes nuisibles, de collecte des effluents, de décontamination et d'élimination.

10. Une brève description du programme de bioconfinement et de biosécurité.

11. Une liste de toutes les pièces d'équipement et services publics essentiels utilisés dans la fabrication et les analyses des PBV.

12. Une brève description des systèmes de CVC, y compris le nombre total et l'emplacement des systèmes de CVC pour des salles ou des aires en particulier.

13. Une brève description des systèmes de distribution d'eau, y compris la qualité de l'eau (type de purification), et la capacité de production et d'entreposage des systèmes de distribution d'eau.

14. Une brève description des autres services publics pertinents, par exemple la vapeur, l'air comprimé, les gaz, l'alimentation de secours, le traitement des effluents, etc.

15. Une brève description des politiques et des procédures pour la validation et l'entretien préventif de l'installation, de l'équipement et des services publics (y compris la fréquence de la validation et de l'entretien préventif).

16. Plan du terrain : Un plan du terrain est un dessin des lieux à l'échelle montrant tous les bâtiments et les limites de la propriété, ainsi que les propriétés et les routes adjacentes. Les bâtiments devraient être numérotés sur le plan du terrain et un nom descriptif devrait être attribué à chaque bâtiment numéroté dans une liste à côté du dessin. L'échelle, les principales dimensions et les directions (points cardinaux) devraient également être indiquées.

17. Légende du plan du terrain : Les légendes du plan du terrain devraient indiquer tous les bâtiments sur les lieux et les fonctions correspondantes de chaque bâtiment, et décrire brièvement les matériaux de construction utilisés dans l'ensemble du bâtiment. Une légende distincte pourrait ne pas être nécessaire, si les renseignements ci-dessus sont déjà indiqués dans le plan du terrain.

18. Plan : Un plan est un dessin à l'échelle du plan d'étage de chaque bâtiment. Chaque salle et corridor devrait être identifié au moyen d'un numéro unique et par sa ou ses fonctions correspondantes. Le plan devrait également indiquer toutes les salles où les PBV ou leurs composantes sont exposées à l'environnement de la salle. Tout l'équipement fixe utilisé dans la production, les analyses, l'emballage ou l'entreposage des PBV devrait être identifié au moyen d'un numéro unique dans les plans. Les plans devraient également indiquer le numéro de bâtiment et les points cardinaux.

19. Légende du plan : Pour chaque salle, la légende du plan devrait décrire la construction physique de la salle, indiquer la fonction, l'emplacement de l'équipement, les microorganismes, les PBV ou les composantes de PBV manipulés, et les procédures de nettoyage.

Chaque page des plans de terrain, des plans et des légendes devrait indiquer le nom, l'adresse et le numéro d'établissement du fabricant et devrait être signée et datée par une personne autorisée de la société. Toutes les pages du plan de terrain et des légendes du plan, à l'exception de la page couverture, devraient être numérotées de manière consécutive. Les dessins du plan de terrain et du plan peuvent être soumis sous la forme de dessins architecturaux ou techniques originaux, ou ils peuvent être réduits pour tenir sur du papier 8,5 po x 11 po, à condition qu'ils soient lisibles.

20. Un plan d'étage montrant la circulation du personnel, de l'équipement, des matières premières, du produit intermédiaire, du produit final et des déchets à l'intérieur de l'installation.

21. Un plan d'étage montrant la classification de la salle propre, des différences de pression d'air et de la direction du courant d'air des différentes aires de PBV à l'intérieur de l'installation.

XII. Exigences relatives au permis d'établissement

L'approbation d'une nouvelle installation de fabrication de PBV comprend un examen des documents de l'installation, des protocoles de fabrication et d'analyses, du type d'organisme manipulé, du type de produit fabriqué, de la qualification du personnel, des procédures de contrôle de la qualité, ainsi que de l'équipement et des services publics appropriés aux fins prévues. La délivrance d'un Permis d'établissement de produits biologiques vétérinaires canadien est examinée conjointement à un permis de produit. Un Permis d'établissement de produits biologiques vétérinaires canadien indépendant ne sera pas délivré sans qu'un Permis de fabrication de PBV soit délivré simultanément. Pour obtenir des renseignements supplémentaires sur les procédures pour présenter une demande d'homologation d'un nouveau produit, veuillez consulter les Lignes directrices des PBV 3.1 : Lignes directrices pour la préparation des demandes d'homologation (d'enregistrement) de nouveaux produits biologiques vétérinaires.

Lorsque les documents de l'installation énumérés à la Section XI ci-dessus et les documents pour la présentation d'un nouveau produit énumérés dans les lignes directrices des PBV 3.1 sont prêts, les fabricants devraient soumettre tous les documents réunis au CCPBV, ainsi qu'une lettre de présentation et tous les frais d'homologation applicables.

L'ACIA-CCPBV ne délivre aucun Permis d'établissement de produits biologiques vétérinaires canadien aux installations de fabrication situées à l'étranger. Toute installation de fabrication de PBV située à l'étranger doit être approuvée et réglementée par les autorités réglementaires compétentes des pays respectives avant que les documents de l'installation soient présentés au CCPBV. Les fabricants de PBV dans les pays étrangers sont tenus de soumettre une copie des documents de l'installation énumérés à la Section XI ci-dessous, sous la forme d'un dossier principal d'établissement ou d'un document similaire, au moment de présenter une demande pour un nouveau produit auprès du CCPBV. Une copie à jour des documents de l'installation doit être présentée au CCPBV chaque fois que l'installation, l'équipement ou un processus font l'objet d'un changement important qui pourrait éventuellement avoir une incidence sur la pureté, la puissance, l'innocuité ou l'efficacité du PBV.

XIII. Fabrication et analyses en sous-traitance

Le titulaire de permis d'un produit peut externaliser certaines étapes de fabrication et d'analyses d'un PBV (par exemple la production d'antigènes en vrac, des étapes de fabrication particulières qui nécessitent une installation, de l'équipement ou une expertise spécialisés, et les analyses de CQ in vitro ou in vivo d'échantillons en traitement ou du produit final) en vertu d'un contrat conclu avec une installation tierce (installation externe) qui est acceptable pour le CCPBV. L'installation externe doit satisfaire à toutes les exigences d'homologation pertinentes pour les activités déterminées relatives aux PBV et l'entrepreneur doit accepter de se conformer à toutes les exigences techniques et réglementaires énoncées dans la Loi sur la santé des animaux et le Règlement sur la santé des animaux du Canada, ainsi qu'aux exigences décrites dans les protocoles de fabrication et d'analyses par le titulaire de permis de produit.

L'installation externe devrait présenter une demande de Permis d'établissement de produits biologiques vétérinaires canadien au CCPBV, comme il est indiqué ci-dessous, et procéder à une inspection préalable à la délivrance du permis de tous les sites pertinents. Consultez la Section XVI ci-dessous pour obtenir des détails sur l'inspection des installations. Après avoir achevé de façon satisfaisante le processus d'homologation, l'installation externe sera autorisée par le CCPBV à mener les activités de fabrication et d'analyses précisées dans le contrat conclu avec le titulaire de permis de produit. Selon les activités particulières relatives au PBV, un Permis d'établissement de produits biologiques vétérinaires sera délivré pour la fabrication de PBV ou les analyses sur les PBV, ou les deux. Le Permis d'établissement de produits biologiques vétérinaires doit être renouvelé chaque année en présentant une demande de renouvellement accompagnée des documents et des frais applicables.

Pour qu'une installation externe conserve un Permis d'établissement de produits biologiques vétérinaires au cours des années subséquentes, tous les documents déposés auprès du CCPBV doivent être tenus à jour et l'installation doit continuer de se conformer aux normes techniques et réglementaires précisées.

L'approbation de fabrication ou d'analyses en sous-traitance de produits supplémentaires provenant des mêmes titulaires de permis de produits ou d'autres nécessitera un examen supplémentaire par le CCPBV pour s'assurer que les nouveaux produits ou les produits supplémentaires peuvent être fabriqués ou mis à l'essai d'une façon sécuritaire à l'intérieur de la même installation externe sans que cela ait une incidence négative sur la qualité ou l'innocuité des produits déjà approuvés.

Renseignements requis pour l'approbation d'une installation externe d'un tiers :

  1. Une lettre de présentation expliquant l'objet de la demande et identifiant la personne-ressource de l'entreprise en matière de réglementation.
  2. Le formulaire ACIA 1503 (Données sur les produits biologiques vétérinaires) et le formulaire ACIA 4720 (Demande de services), et les frais applicables.
  3. Tous les documents pertinents énumérés à la Section XI ci-dessus.
  4. Renseignements sur le personnel selon les Lignes directrices relatives aux produits biologiques vétérinaires 3.28 (Lignes directrices relatives aux exigences sur le personnel).
  5. Une copie signée de l'entente technique entre le titulaire de permis de produit et l'installation externe, qui décrit clairement les rôles et les responsabilités de chaque partie relativement au respect des exigences techniques et réglementaires pour les activités en sous-traitance.
  6. Un ensemble comprenant tous les protocoles de production, protocoles spéciaux et toutes les procédures opérationnelles normalisées (PON) qui sont pertinents aux activités de fabrication ou d'analyses de CQ en sous-traitance.
  7. Une liste de toutes les PON conservées et utilisées par l'installation externe, y compris les PON liées au bioconfinement et à la biosécurité (Manuel de biosécurité).
  8. Une copie des certificats ou des permis de bioconfinement pertinents délivrés par l'Agence de la santé publique du Canada (ASPC) et le Bureau du confinement de biorisques et de la sécurité (BCBS) de l'ACIA.
  9. En ce qui concerne les installations participant à des analyses de CQ in vivo – une brève description de la provenance des animaux d'essai, des critères d'acceptation, des pratiques d'élevage générales et de la gestion de la santé des animaux pour chaque espèce animale conservée à l'installation et utilisée dans le cadre des analyses de CQ in vivo.

Dans le cas des installations externes qui souhaitent uniquement offrir des analyses de CQ in vitro ou in vivo limités à des fabricants homologués au Canada, une option concernant l'énumération des installations d'analyses externes dans le Permis d'établissement de produits biologiques vétérinaires peut être envisagée. Dans un tel cas, l'installation d'analyses externe sera considérée comme une extension du Permis d'établissement de produits biologiques vétérinaires du fabricant, par conséquent, elle sera réglementée par l'intermédiaire du titulaire de permis, à condition que l'installation externe satisfasse à toutes les exigences techniques liées aux activités relatives aux PBV précisées. Aucun Permis d'établissement de produits biologiques vétérinaires distinct n'est délivré à une installation d'analyses externe qui est réglementée par l'entremise du titulaire de permis. Communiquez avec l'ACIA-CCPBV pour connaître les exigences particulières pour les analyses in vitro ou in vivo en sous-traitance pour les PBV au Canada.

XIV. Modifications à l'installation et à l'équipement après la délivrance d'un permis

Le titulaire de permis est tenu d'examiner et de mettre à jour régulièrement les documents de l'installation, de fabrication et d'analyses déposés auprès du CCPBV. Tous les changements importants apportés à l'installation, à l'équipement et aux processus qui peuvent éventuellement avoir une incidence sur la pureté, la puissance, l'innocuité et l'efficacité des PBV doivent être soumis au CCPBV au préalable aux fins d'examen et d'approbation avant la mise en œuvre.

Les rénovations importantes ou les ajouts de nouvelles structures à un immeuble existant devraient être entrepris uniquement après la tenue d'une consultation auprès du CCPBV. Les travaux de réparation, d'entretien et de rénovation ou les nouvelles constructions ne devraient avoir aucune incidence négative sur les activités de fabrication et d'analyses en cours. Une évaluation des risques devrait être menée pour cerner tous les risques posés par la rénovation ou la nouvelle construction et les mesures appropriées qui doivent être mises en œuvre afin de réduire au minimum l'incidence éventuelle sur la pureté, la puissance, l'innocuité et l'efficacité des PBV.

L'apport de changements importants ou le remplacement de l'équipement et des services publics essentiels devront faire l'objet d'une requalification avant qu'ils puissent être utilisés dans le cadre des activités de fabrication et d'analyses des PBV approuvés.

XV. Auto-inspection

L'auto-inspection est une partie importante du programme d'AQ. L'auto-inspection devrait être menée avant la mise en œuvre des normes techniques et des exigences réglementaires, et la conformité à l'égard de celles‑ci, ainsi que pour déterminer les mesures correctives et préventives nécessaires.

L'auto-inspection devrait être menée d'une manière indépendante et systématique à intervalles appropriés par des personnes compétentes au sein de la société ou par des spécialistes externes. Tous les aspects des opérations relatives au PBV, par exemple l'installation, l'équipement, le personnel, les documents, la fabrication, le CQ, la distribution, les plaintes et les rappels devraient faire l'objet d'un audit. On devrait également procéder à un examen des politiques, des procédures et des pratiques opérationnelles.

Des registres détaillés des auto-inspections devraient être conservés et des rapports devraient être préparés afin de cerner toutes les lacunes, tous les écarts et tous les cas de non‑conformité observés, de même que les mesures correctives et préventives à mettre en œuvre.

Il convient de procéder à un examen de suivi portant sur la mise en œuvre et l'application des mesures correctives et préventives.

XVI. Inspection de l'installation par l'ACIA

Objet de l'inspection

L'objet de l'inspection de l'installation de PBV par l'ACIA consiste à s'assurer que les fabricants de produits biologiques vétérinaires satisfont aux exigences de la Loi sur la santé des animaux et du Règlement sur la santé des animaux en ce qui a trait à la production de produits biologiques vétérinaires aux fins de distribution et d'utilisation au Canada et aux fins d'exportation vers d'autres pays. Plus particulièrement, les inspections servent à évaluer si les fabricants se conforment aux exigences d'homologation des produits biologiques vétérinaires et si elles se conforment aux conditions précisées dans les permis délivrés aux termes de la Loi sur la santé des animaux et du Règlement sur la santé des animaux.

Types d'inspection

Inspection préalable à la délivrance du permis : Une inspection préalable à l'approbation d'une nouvelle installation pour vérifier que l'installation, le personnel, l'équipement, le matériel et les processus satisfont aux exigences d'homologation et que l'entreprise est en mesure de fabriquer le PBV en respectant les normes de qualité appropriées pour l'usage auquel ils sont destinés.

Inspection régulière : L'inspection sur place régulière d'une installation homologuée est menée afin de vérifier la conformité continue du fabricant à l'égard de la Loi sur la santé des animauxet du Règlement sur la santé des animaux, et du protocole de production déposé auprès du CCPBV en ce qui concerne la fabrication, les analyses, l'emballage, l'étiquetage, l'importation, l'exportation, l'entreposage, le transport, la vente et l'élimination des PBV.

Inspection de suivi : Une inspection de suivi est menée afin de vérifier si les mesures correctives et préventives (CAPA) pour traiter les lacunes importantes cernées pendant l'inspection précédente ont été achevées et si elles sont satisfaisantes. Le besoin relatif à une inspection de suivi est déterminé au cas par cas en fonction de la gravité et de la complexité des mesures préventives et correctives requises et des antécédents du fabricant en matière de conformité. En règle générale, des éléments de preuve documentaire concernant les mesures prises par le fabricant afin de corriger les lacunes peuvent être acceptables afin d'éviter une inspection de suivi sur place.

Calendrier et fréquence des inspections

Une inspection préalable à la délivrance d'un permis est menée à une date convenue mutuellement après la tenue d'une consultation avec le fabricant. Une inspection régulière ou de suivi peut être menée avec ou sans préavis au fabricant. Si un préavis est communiqué, la date de l'inspection sera mutuellement convenue et prévue pendant des périodes de fabrication, d'analyses, d'emballage et d'étiquetage des PBV. Une approche fondée sur les risques est utilisée afin de déterminer la fréquence de l'inspection d'une installation donnée.

Les installations de fabrication de PBV nationales font habituellement l'objet d'une inspection annuelle.

Les installations de fabrication situées aux États-Unis sont homologuées et inspectées par le Center for Veterinary Biologics (CVB) l'Animal and Plant Health Inspection Service du ministère de l'Agriculture des États-Unis (USDA-APHIS) et pourraient ne pas faire l'objet régulièrement d'inspections approfondies exhaustives par l'ACIA-CCPBV. Cependant, les installations qui produisent des produits biologiques vétérinaires pour maladies à déclaration obligatoire et autres maladies surveillées, ou des vaccins autogènes ou des produits destinés exclusivement à l'exportation assujettis à une surveillance réglementaire minimale de l'USDA-CVB, peuvent être assujetties à des inspections sur place périodiques, afin de vérifier la conformité par rapport aux règlements canadiens en matière de produits biologiques vétérinaires et aux conditions du permis, ainsi que pour s'assurer que le fabricant réglementé est informé des exigences réglementaires canadiennes et qu'il s'y conforme, tel qu'elles sont documentées dans les données d'homologation du produit et les rapports déposés auprès du CCPBV.

Les installations de fabrication situées dans des pays autres que les É.‑U., qui sont homologuées et qui font régulièrement l'objet d'une inspection par leurs autorités réglementaires, sont inspectées par l'ACIA-CCPBV environ tous les quatre ans, tel qu'il est déterminé par le CCPBV. Des inspections plus fréquentes à l'égard d'installations étrangères peuvent être nécessaires si des changements importants surviennent dans les installations ou les produits, ou s'il y a des cas de non‑conformité importants.

Portée et durée de l'inspection

La portée et la durée de l'inspection dépendent de l'objet et du type d'inspection, de la taille et de la complexité de l'installation de fabrication, des activités de fabrication et des antécédents de conformité du fabricant. Une inspection approfondie de l'installation comprend habituellement une réunion d'introduction, une visite de l'installation, une vérification des licences et des permis, du personnel, de la conception de l'installation, de l'équipement, de l'assainissement et de l'entretien, de la recherche et du développement préalables à la délivrance du permis, des souches et des lignées cellulaires, des dossiers de production, des analyses de CQ, des animaux, du remplissage, de l'emballage, des étiquettes, de la distribution, du marketing et des services techniques. Une réunion de récapitulation est menée à la fin de l'inspection pour résumer les conclusions de l'inspection et pour discuter du plan du fabricant pour corriger les lacunes relevées. À la suite de l'inspection, un rapport d'inspection écrit, décrivant les conclusions de l'inspection, les mesures de suivi et les recommandations, est remis à la société.

Selon la taille de l'installation, le volume et le nombre de produits fabriqués, et le nombre d'inspecteurs participants; la durée d'une inspection de l'installation sur place peut prendre de un à cinq jours.

Pour obtenir de plus amples renseignements, consultez les Lignes directrices sur les PBV 3.11 (Lignes directrices pour l'inspection des fabricants et des importateurs de produits biologiques vétérinaires).

XVII. Mise hors service de l'installation et de l'équipement

Lorsqu'une installation fabricant des PBV n'est plus exploitée ou qu'elle est en voie de fermer, elle devrait être convenablement mise hors service pour s'assurer que les immeubles et l'ensemble de l'équipement, des services publics et des meubles connexes sont exempts de risques physiques, chimiques, biologiques ou radioactifs. La mise hors service est un processus qui permet d'assurer que l'installation et son infrastructure connexe sont rendues sécuritaires et qu'elles sont conformes aux exigences en matière de santé et de sécurité environnementales aux fins de sa nouvelle utilisation, de réparation, de rénovation ou de démolition.

Les mêmes principes de mise hors service s'appliquent à une pièce d'équipement individuelle utilisée dans la production et les analyses des PBV. L'équipement devrait être nettoyé et décontaminé d'une façon adéquate en ayant recours à une méthode validée avant son retrait des lieux aux fins de transfert vers une autre installation, d'étalonnage, d'entretien, de réparation ou d'élimination.

La mise hors service devrait se conformer à toutes les exigences fédérales, provinciales et locales en matière de santé, de sécurité et d'environnement.

La mise hors service d'une installation qui fabrique des PBV nécessite une évaluation des risques afin de cerner tous les risques éventuels et pour élaborer un « plan de mise hors service » détaillé. Le plan de mise hors service devrait identifier les personnes responsables de la supervision et de l'exécution des activités de mise hors service. En outre, il devrait comprendre une liste de tous les immeubles, de toutes les aires, de l'équipement et des services publics qui doivent faire l'objet d'un nettoyage et d'une décontamination. Lorsque cela est possible, l'agent de biosécurité de la société et l'agent de la santé et de la sécurité environnementale devraient être consultés et inclus dans l'équipe de mise hors service. Le CCPBV devrait être informé au préalable du plan de mise hors service de la société.

Un protocole détaillé devrait être préparé afin de décrire les procédures utilisées pour le nettoyage et la décontamination. Une étiquette de mise hors service distincte devrait être préparée et apposée sur chaque immeuble, aire et chaque pièce d'équipement, service public et meuble. L'étiquette de mise hors service devrait indiquer le nom ou l'identifiant de l'aire ou de l'équipement, et elle devrait indiquer l'état de la mise hors service (mise hors service achevée ou en attente) et la date de décontamination. Un dossier complet et exact de la mise hors service devrait être tenu à jour.

XVIII. Références

  1. Loi sur la santé des animaux. L.C. 1990, ch. 21, art. 64(1)(s)
  2. Règlement sur la santé des animaux. C.R.C., ch. 296, partie XI, « Produits vétérinaires biologiques », articles 123 à 130
  3. Normes canadiennes sur la biosécurité (NCB). « Biosûreté et biosécurité », Agence de la santé publique du Canada
  4. Normes relatives au confinement des installations manipulant des agents pathogènes d'animaux aquatiques. Bureau du confinement des biorisques et de la sécurité, Agence canadienne d'inspection des aliments
  5. ISO 14644-1. Salles propres et environnements maîtrisés apparentés, « Partie I : Classification de la propreté particulaire de l'air ». Organisation internationale de normalisation (ISO)
  6. ISO 14644-2. Salles propres et environnements maîtrisés apparentés, « Partie II : Spécifications pour les essais et la surveillance en vue de démontrer le maintien de la conformité avec l'ISO 14644-1 ». Organisation internationale de normalisation (ISO)
  7. Guide des bonnes pratiques de fabrication des drogues. Partie 1 et annexes, Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme (PIC/S), Genève : Suisse
  8. Primary Containment for Biohazard. « Selection, Installation and Use of Biological Safety Cabinets ». 3e éd., Centre for Disease Control and Prevention and National Institute of Health
  9. Guide canadien sur la biosécurité. 2e éd., Agence de la santé publique du Canada
  10. Maladies à déclaration fédérale obligatoire, Agence canadienne d'inspection des aliments

Annexe - Glossaire et terminologie

Glossaire et terminologie

Activité critique
Activité qui, si non contrôlée de façon adéquate, pourrait causer une altération considérable de la qualité du produit fini.
Biorisque
Agent biologique, tel qu'un microorganisme infectieux, une toxine ou un prion, représentant une menace pour la santé humaine, la santé animale ou pour l'environnement.
Biosûreté
Méthodes ou processus mis en œuvre dans le but de prévenir une exposition involontaire à des matières et toxines infectieuses ou une dissémination accidentelle de celles-ci.
Confinement
Action de confiner un agent biologique ou un autre composant dans un espace défini.
Confinement primaire
Système de confinement prévenant la fuite d'une substance dans un environnement de travail immédiat. Il implique l'utilisation de conteneurs fermés ou d'enceintes de sécurité biologique de même que des procédures opérationnelles sécuritaires.
Confinement secondaire
Système de confinement prévenant la fuite d'une substance (dont un agent biologique) dans un environnement externe ou dans d'autres zones de travail. Il implique l'utilisation de salles munies d'un système de circulation de l'air et de portes à interverrouillage spécialement conçus, la stérilisation du matériel avant son élimination et l'application de procédures opérationnelles sécuritaires. Dans de nombreux cas, il contribue à renforcer l'efficacité du confinement primaire.
Contamination croisée
Processus dans le cadre duquel des bactéries ou d'autres microorganismes sont involontairement transférés d'une substance ou d'un objet à l'autre, causant ainsi des effets néfastes.
CVC
Chauffage, ventilation et climatisation.
Décontamination
Processus d'assainissement par lequel sont éliminées les substances toxiques ou nocives, comme les microorganismes, les produits toxiques ou les matières radioactives.
Écoulement de l'air directionnel
Écoulement de l'air dans une direction précise, orientée soit vers l'intérieur, soit vers l'extérieur, de façon vigoureuse et homogène et à une vitesse suffisante pour éloigner constamment les particules de la zone critique de transformation ou d'analyse.
Écoulement laminaire
Écoulement de l'air dans une direction unique ou en feuillets parallèles à une vitesse constante, du début à la fin d'un vecteur en ligne droite.
Enceinte de sécurité biologique (ESB)
Dispositif de confinement primaire protégeant le personnel, l'environnement et les produits lorsque l'on travaille avec du matériel biologique.
Équipement de protection individuelle (EPI)
Vêtements ou équipement spécialisés portés par les employés afin de se protéger des risques à leur santé et à leur sécurité. L'EPI peut comprendre, sans toutefois s'y limiter, des sarraus, des jaquettes, des combinaisons, des gants, des chaussures de protection, des lunettes de protection, des lunettes de sûreté, des masques et des respirateurs de laboratoire.
Filtre HEPA
Filtre à haute efficacité pour les particules d'air.
Procédé en amont
Toutes les activités requises afin de réunir le matériel permettant de créer un produit.
Procédé en aval
Processus impliquant la transformation de matériel récupéré durant le procédé en amont en produit fini.
Programme de surveillance environnementale
Programme documenté défini qui décrit la surveillance régulière des particules et des organismes microbiologiques dans les zones de transformation et de fabrication et qui comprend un plan de mesures correctives à suivre lorsque les niveaux de celles-ci sont dépassés.
Salle blanche
Salle spécialement conçue dont l'environnement, soit les particules et agents microbiologiques en suspension dans l'air, la température, l'humidité, la pression de l'air, l'écoulement de l'air, le mouvement de l'air et l'éclairage, est contrôlé. Une salle blanche vise à réduire l'introduction, la production et la rétention de particules à l'intérieur de celle-ci.
Sas
Petite salle munie de portes à interverrouillage bâtie afin d'assurer un contrôle de la pression de l'air entre des pièces adjacentes ayant généralement différentes normes en matière de propreté particulaire de l'air. Dans une zone de traitement aseptique, les sas ont pour but de prévenir la pénétration de matières particulaires et la contamination par des microorganismes provenant d'une zone moins contrôlée. Dans un établissement de produits biologiques vétérinaires, les sas constituent des barrières de ségrégation essentielles entre des zones présentant différentes classifications en matière de propreté particulaire de l'air et entre des zones destinées au confinement et des zones non destinées au confinement.
Système fermé
Système de traitement utilisant de l'équipement d'entreposage et de transfert dans lequel les produits, le matériel et les éléments critiques ne sont pas exposés à son environnement externe.
Technique aseptique
Manipulation de matériel stérile de façon à minimiser les risques de contamination microbiologique provenant de l'environnement.
Transition
Procédure visant à dégager d'une zone de transformation les fournitures et les éléments utilisés dans le cadre de la fabrication d'un produit antérieur, puis à la préparer en vue de la fabrication d'un nouveau produit. Cela inclut souvent le remplacement et/ou le nettoyage et la décontamination spéciaux de pièces en vue d'éliminer toute contamination croisée.
Validation
Programme documenté lié à un processus précis ou une méthode précise fournissant un degré élevé d'assurance quant à la production constante de résultats satisfaisant aux critères d'acceptation prédéterminés.
Vérification
Processus visant à évaluer un produit, un service ou un système par rapport à sa conformité au règlement, à l'exigence, à la spécification ou à la condition imposé.
Zone classée
Zone contaminée par des particules viables et non viables en suspension dans l'air qui est contrôlée en fonction de limites établies. Pour un établissement de produits biologiques vétérinaires, une zone classée implique une surveillance environnementale continue.
Zone contrôlée
Zone bâtie et exploitée de façon à y exercer un certain contrôle quant à la survenue d'une possible contamination et aux conséquences éventuelles d'une dissémination accidentelle d'organismes vivants.
Zone critique
Zone où le produit, les conteneurs et les dispositifs d'obturation stérilisés sont exposés aux conditions environnementales et devant être conçue de façon à maintenir la stérilité de ceux-ci. Cette zone est dite critique, car le produit exposé qu'elle contient est susceptible d'être contaminé et, advenant une contamination, celui-ci n'y sera pas stérilisé dans son conteneur immédiat. Afin de maintenir la stérilité du produit, il faut que l'environnement où se déroulent les activités aseptiques (par exemple, l'installation et le remplissage de l'équipement) soit contrôlé et conservé à un niveau de qualité approprié.
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