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LD-PBV-3.2 : Réglementation des produits biologiques vétérinaires issus de la biotechnologie

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1. Introduction

L'objectif de ce document est d'informer les chercheurs, fabricants et importateurs de produits biologiques vétérinaires (PBV) des exigences relatives aux PBV issus de la biotechnologie.

Le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA) est chargé de réglementer la fabrication, l'analyse, l'importation et l'utilisation des PBV au Canada, y compris les PBV obtenus au moyen des techniques de biotechnologie modernes.

1.1 Fondement juridique

2. Définitions

Confinement

signifie une condition selon laquelle le déplacement du microorganisme est limité par 1 ou plusieurs des mécanismes suivants:

  • l'ensemble de pratiques normalisées d'utilisation générale dans les laboratoires de microbiologie
  • les procédures spécifiques, le matériel et les aménagements de laboratoire spécifiques formant une barrière physique ou autre et qui sont appliqués selon différents degrés en fonction du risque biologique estimé
  • les barrières biologiques qui limitent l'infectivité du vecteur ou du véhicule (plasmide ou virus) pour des hôtes spécifiques, ou sa dissémination et sa durée de survie dans l'environnement

Le confinement permet de s'assurer qu'aucun organisme ou matière d'un organisme n'est libéré dans l'environnement à partir d'une installation de recherche.

Dissémination
signifie tout rejet ou émission dans l'environnement d'un produit biologique vétérinaire.
Dissémination en milieu confiné
signifie la dissémination de produits biologiques vétérinaires en dehors d'une zone de confinement où tout contrôle physique, chimique, opérationnel ou biologique, ou toute combinaison de ceux-ci, est utilisé en vue de limiter la sortie ou la dispersion de l'organisme, ou d'une partie ou un produit de celui-ci, au-delà d'une zone spécifiée.
Environnement

signifie l'ensemble des conditions et des éléments naturels de la terre, notamment :

  • l'air, l'eau et le sol;
  • toutes les couches de l'atmosphère;
  • toutes les matières organiques et inorganiques ainsi que les êtres vivants; et
  • les systèmes naturels en interaction qui comprennent ces éléments.
Produit biologique vétérinaire (article 2, Loi sur la santé des animaux)

signifie un produit vendu ou annoncé pour être utilisé pour le rétablissement, la correction ou la modification de fonctions organiques chez des animaux, ou pour le diagnostic, le traitement, l'atténuation ou la prévention d'une maladie, d'un trouble, d'un état physique anormal ou des symptômes qui leur sont associés, chez des animaux, et qui est :

  • un helminthe, protozoaire ou microorganisme;
  • une substance ou tout mélange de substances dérivés d'animaux, d'helminthes, de protozoaires, de microorganismes ou de plantes; ou
  • une substance d'origine synthétique fabriquée.

Les PBV comprennent les vaccins, les bactérines, les bactérines-anatoxines, les vaccins autogènes, le colostrum, les produits d'anticorps, les immunomodulateurs, les extraits allergéniques et les trousses pour le diagnostic de maladies infectieuses, qu'ils soient issus des techniques modernes de biotechnologie ou des méthodes conventionnelles.

3. Information générale

Les PBV issus de la biotechnologie sont homologués au Canada selon les mêmes 4 principes appliqués à l'homologation des produits conventionnels, à savoir la pureté, la puissance, l'innocuité et l'efficacité. Les études spécifiques requises pour démontrer chacune de ces propriétés fondamentales dépendent du produit, de son utilisation prévue et des risques associés.

Il importe de démontrer que les gènes ajoutés, éliminés ou ayant subi une mutation n'entraînent pas de changements compromettant les caractéristiques d'innocuité de l'organisme vaccinal. Il est possible qu'un microorganisme génétiquement manipulé ne présente pas toujours les caractéristiques voulues. Des études en laboratoire bien conçues et des essais sur l'animal réalisés en milieu de confinement devraient mettre en évidence les résultats imprévus. Des précautions sont à prendre pour garantir que ces manipulations génétiques ne confèrent pas aux organismes en question une virulence, une pathogénicité ou une faculté de survie supérieures à celle que possèdent les formes naturelles ou sauvages. Les modifications génétiques ne doivent pas créer de nouveaux facteurs de cohésion ou d'invasion indésirables ou renforcer ceux qui existent déjà ni susciter de nouvelles propriétés de colonisation, modifier la survie du microorganisme à l'intérieur de l'hôte, conférer des propriétés oncogènes ou provoquer d'autres effets délétères.

Avant de procéder à la dissémination dans l'environnement d'un PBV vivant génétiquement modifié, le chercheur, fabricant ou importateur doit fournir les renseignements détaillés au sujet de l'origine et la nature du nouveau PBV issu de la biotechnologie, en plus des renseignements requis pour les PBV conventionnels. La dissémination dans l'environnement d'un PBV est habituellement tributaire de l'homologation du produit, mais elle peut aussi être liée à la conduite d'essais sur le terrain dans des conditions de confinement ou à l'utilisation d'urgence d'un produit non homologué.

Avant de procéder à la dissémination de tout nouveau PBV du laboratoire dans un milieu de confinement, le CCPBV doit évaluer tous les risques éventuels de la dissémination proposée pour la santé humaine et animale et pour l'environnement, et ce, en vue de se conformer aux mesures législatives sur la protection de l'environnement au Canada, la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (LCPE, 1999) et le Règlement sur les renseignements concernant les substances nouvelles ainsi que le Règlement sur la santé des animaux. Pour les produits issus de la biotechnologie, le CCPBV prépare une évaluation environnementale (ÉE), un document qui résume les caractéristiques moléculaires et biologiques du produit, son innocuité pour les animaux visés et les animaux non visés, son innocuité pour l'humain, les diverses considérations d'ordre environnemental, ainsi que les mesures d'atténuation des risques liées à son utilisation.

4. Produits biologiques vétérinaires issus de la biotechnologie

Les exemples de PBV issus de la biotechnologie peuvent inclure, sans s'y limiter :

  • les vaccins inactivés d'origine virale génétiquement modifiés
  • les bactérines produites à partir de bactéries génétiquement modifiées
  • les vaccins sous-unitaires viraux ou issus de protéines bactériennes, purifiés d'organismes recombinés ou de systèmes d'expression
  • les vaccins à base de plasmide d' acide désoxyribonucléique (ADN) (non répliquant dans les cellules eucaryotes)
  • les vaccins faisant appel à un vecteur viral vivant pour le transport de gènes étrangers (codant pour des antigènes et/ou des stimulants de l'immunité)
  • les vaccins constitués d'organismes vivants modifiés par mutation ou délétion génique
  • les vaccins constitués d'organismes vivants modifiés par insertion ou mutation génique (avec introduction d'ADN étranger)
  • les vaccins à l' acide ribonucléique (ARN) et les produits de plateforme à ARN sur ordonnance
  • les produits d'anticorps monoclonaux ou hybridomes employés dans un dessein prophylactique ou thérapeutique ou comme constituants de trousses diagnostiques.

Remarque : les nouveaux PBV obtenus par co-culture d'organismes, par passages en série dans des conditions de culture sélective pour promouvoir la mutagenèse ou au moyen de méthodes de manipulation génétique moins directes peuvent être réglementés de la même manière que les PBV issus de la biotechnologie qui sont obtenus par manipulation génétique directe intentionnelle.

5. Homologation des produits biologiques vétérinaires issus de la biotechnologie

L'assurance de l'innocuité de tout PBV exige d'établir que le produit n'est pas nuisible pour les animaux et les humains et n'a pas d'effet nocif sur l'environnement. L'examen rigoureux des méthodes utilisées dans la production et l'analyse d'un PBV, y compris la construction de tout organisme recombiné, et la préparation d'une ÉE font partie de l'évaluation complémentaire de l'innocuité des produits issus de la biotechnologie.

Le CCPBV exige les renseignements supplémentaires suivants comme conditions préalables à la considération d'une application pour un PBV issu de la biotechnologie :

  • les renseignements sur les organismes parentaux et donneurs
    • y compris leur source et antécédents d'isolement
    • les propriétés moléculaires et biologiques de chaque organisme
    • pouvoir pathogène
    • gamme d'hôtes
    • tropisme tissulaire
    • distribution naturelle dans l'environnement
  • les procédés de modification génétique employés pour fabriquer l'organisme modifié
    • la description de tout vecteur de clonage intermédiaire
    • les techniques de criblage utilisées pour son identification
    • les données de séquençage de l'organisme recombiné
    • l'alignement de séquences (pourcentage d'identité de séquence), avec les séquences de l'organisme parental et du donneur
    • amorces de séquençage du construit
    • informations sur l'amorce du construit
  • la description de tout marqueur de sélection et des gènes de résistance aux antibiotiques du construit
  • l'information et les données concernant l'organisme génétiquement modifié
    • la caractérisation génotypique
    • la caractérisation phénotypique
    • les données in vitro et in vivo démontrant la stabilité génétique et phénotypique
    • des données à l'appui de la pureté de la souche mère
    • des renseignements sur la virulence, réplication, infectivité et tropisme tissulaire de l'organisme modifié, ainsi que d'autres facteurs pouvant influer sur la pathogénicité
    • des renseignements sur le sort du construit après son administration à l'espèce visée par la voie prévue
    • la capacité de l'organisme à se répliquer et à être éliminé par l'espèce animale visée
    • des études effectuées en vue d'établir la non-réversion à un état de virulence et d'examiner l'effet d'inoculations répétées sur les espèces animales visées
    • la capacité du construit à se propager entre les animaux vaccinés et les autres animaux et organismes
    • l'aptitude de l'organisme à affecter les espèces non visées
    • l'aptitude de l'organisme à se maintenir dans les populations visées et non visées
    • l'innocuité de l'organisme recombinant pour les espèces animales visées et non visées
    • des études d'immunogénicité et/ou épreuves de provocation visant à démontrer l'efficacité
    • des renseignements sur les possibilités de transfert ou de recombinaison horizontaux de gènes
    • des renseignements sur la capacité de survie de l'organisme excrété ou du vaccin répandu dans l'environnement
    • des données validant les tests proposés pour l'évaluation de la puissance
  • les considérations et mesures d'atténuation des risques en matière d'innocuité pour l'humain lors de la fabrication, le contrôle et la manipulation de l'organisme recombinant
  • les considérations et mesures d'atténuation des risques relatives à la sécurité environnementale lors de l'utilisation de l'organisme recombinant

Les exigences précises en matière de données varieront en fonction de la nature du produit, de son utilisation prévue et des risques associés. La dissémination de PBV vivants issus de la biotechnologie accroit les risques par rapport aux produits issus de la biotechnologie inactivés, ou aux vaccins à base de plasmide d'ADN, ou aux vaccins à base de protéines recombinées purifiées. Le CCPBV exige donc une documentation plus détaillée portant sur la source et la nature des produits vivants au moment d'évaluer les demandes d'autorisation pour leur dissémination dans l'environnement.

6. Dissémination dans l'environnement d'un produit biologique vétérinaire non homologué

Le CCPBV évalue les demandes de dissémination de PBV non homologués au Canada en vue de leur utilisation restreinte dans le cadre d'essais sur le terrain ou dans des situations d'urgence.

6.1 Essais sur le terrain

La majorité des PBV élaborés au Canada doivent subir des essais en dehors du milieu de confinement du laboratoire, dans des essais sur le terrain. L'approbation du CCPBV est requise pour effectuer des essais portant sur la dissémination, depuis le laboratoire, d'un PBV expérimental ou non homologué. Le fabricant doit présenter au CCPBV une demande d'homologation avant de passer à une étape où une approbation est nécessaire pour réaliser un essai limité en milieu réel, à l'extérieur du laboratoire de confinement contrôlé. La demande d'homologation doit comprendre les données de recherche en laboratoire, d'études d'élaboration et d'expériences réalisées dans un milieu de confinement contrôlé. Ces données devraient caractériser pleinement l'organisme recombiné et démontrer son innocuité pour les espèces animales visées et les principales espèces animales non visées.

Veuillez vous référer aux LD-PBV-3.29 : Exigences concernant l'innocuité des produits biologiques vétérinaires pour des renseignements au sujet des essais sur le terrain menés pour générer des données sur l'innocuité d'un produit en vue de son homologation.

À la réception de la demande d'autorisation d'essai sur le terrain en milieu de confinement, le CCPBV évaluera la dissémination proposée et entreprendra un examen complet des effets possibles sur l'environnement et des risques pour la santé des humains et des animaux. Le CCPBV préparera une ÉE résumant les renseignements sur les caractéristiques de l'organisme issu de la biotechnologie, son innocuité pour les espèces animales visées et non visées, son innocuité pour les humains, ainsi que diverses considérations d'ordre environnemental. L'ÉE contient également une description des mesures d'atténuation des risques. Avant d'autoriser un essai sur le terrain, le CCPBV peut exiger d'effectuer d'autres épreuves de contrôle de la qualité sur le produit dans un laboratoire jugé acceptable par le CCPBV. De plus, le CCPBV examinera le protocole d'étude et fournira des commentaires.

Si le protocole d'essai sur le terrain est autorisé, le CCPBV délivre au fabricant ou au chercheur un Permis de dissémination de produits biologiques vétérinaires.

Parfois, les PBV fabriqués dans un pays étranger doivent subir des essais sur le terrain au Canada. Dans ce scénario, le CCPBV procède à l'évaluation et l'autorisation du protocole de dissémination en milieu confiné proposée avant d'autoriser l'importation du produit à tester. Un inspecteur de l'ACIA peut faire le suivi de l'étude afin de vérifier sa conformité aux exigences en matière de délivrance de permis.

Les essais sur le terrain dans des conditions de confinement sont réalisés dans des conditions de quarantaine acceptables pour le CCPBV, et on fournira des données adéquates démontrant que le microorganisme génétiquement modifié fera l'objet de mesures de contrôle biologique et/ou physique. Les installations d'essai devront être adéquatement entretenues et exploitées de manière à prévenir la dissémination du PBV non homologué ou d'animaux qui ont été exposés au produit. Les animaux recevant un PBV expérimental non homologué ne doivent pas entrer dans la chaîne alimentaire humaine ou animale sans l'autorisation préalable du CCPBV.

6.2 Utilisation d'urgence

Dans certaines circonstances (par exemple, si une épidémie survient au Canada et qu'aucun PBV homologué et efficace n'est disponible), le CCPBV peut examiner une demande pour la dissémination d'un PBV issu de la biotechnologie non homologué aux fins d'utilisation d'urgence. Dans de telles situations, le CCPBV exige de fournir les renseignements énumérés à la section 5, en plus de données démontrant sa pureté, sa puissance et son innocuité pour bien évaluer la dissémination proposée et préparer une ÉE. En outre, le CCPBV exige parfois de fournir des données étayant l'efficacité du PBV afin de s'assurer des résultats de son analyse risques-avantages. Si l'utilisation d'urgence du PBV non homologué est approuvée, le CCPBV délivre un Permis de dissémination de produits biologiques vétérinaires et/ou un Permis d'importation de produits biologiques vétérinaires, selon le cas, avec toutes les conditions et restrictions nécessaires inscrites sur le ou les permis.

7. Évaluation environnementale

L'évaluation environnementale contient des renseignements sur les caractéristiques moléculaires et biologiques de l'organisme issu de la biotechnologie, son innocuité pour les animaux visés et non visés, son innocuité pour l'humain, diverses considérations d'ordre environnemental et les mesures d'atténuation des risques. Le fabricant doit présenter toutes les données pertinentes pour aider l'évaluateur du CCPBV à préparer l'ÉE. Ce dernier mènera aussi des recherches de façon indépendante sur des problèmes possibles d'innocuité, et il peut consulter d'autres ministères fédéraux et provinciaux qui possèdent une expertise dans des domaines d'intérêt. Par exemple, les risques potentiels pour la santé et l'innocuité humaines peuvent être évalués en collaboration avec Santé Canada et l'Agence de la santé publique du Canada. Une ÉE doit être terminée avant que le CCPBV n'autorise la dissémination d'un nouvel organisme dans l'environnement canadien.

L'inscription de la Loi sur la santé des animaux et du Règlement sur la santé des animaux sur la liste de l'annexe 4 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) (LCPE 1999) exempte les nouveaux PBV issus de la biotechnologie qui sont réglementés par le CCPBV de toute notification et évaluation supplémentaires en vertu de la LCPE 1999. Ces inscriptions ont pour but de reconnaitre que les pouvoirs en matière d'évaluation environnementale conférés en vertu de la Loi sur la santé des animaux et du Règlement sur la santé des animaux fournissent un niveau adéquat de mesures de contrôle. Par conséquent, le CCPBV est entièrement responsable de l'évaluation des risques du nouveau PBV pour la santé humaine et animale et pour l'environnement.

Une fois que le CCPBV aura terminé l'ÉE préliminaire pour un PBV issu de la biotechnologie, le fabricant reçoit une copie du document et on l'invite à identifier tout renseignement commercial confidentiel. Une version publique bilingue de l'ÉE, sans ces renseignements confidentiels, est ensuite publiée sur le site Web de l'ACIA, où elle est accessible au grand public.

Les versions publiques des ÉE conduites antérieurement.