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Évaluation environnementale en vue de l'homologation au Canada du produit de Laboratorios HIPRA : Vaccin contre la rhinotrachéite bovine, virus vivant atténué (HIPRABOVIS IBR Marker Live)

Le 15 mars 2017

Préparée et révisée par le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA), cette évaluation environnementale était pertinente au moment de sa préparation. Il se peut que la situation ait changé depuis. Si vous avez des questions, veuillez vous adresser au CCPBV.

Table des matières

Sommaire

Le vaccin contre la rhinotrachéite bovine, virus vivant atténué de Laboratorios HIPRA (appellation commerciale : HIPRABOVIS IBR Marker Live) contient un virus Herpèsvirus Bovin de type 1 (BoHV-1) vivant qui a été génétiquement modifié pour la délétion de grands segments de deux gènes viraux. Les délétions sont dans les gènes codant les protéines glycoprotéine E et thymidine kinase de BoHV-1, et elles servent à atténuer le virus. Le vaccin HIPRABOVIS IRB Marker Live est étiqueté pour l'utilisation chez les bovins âgés de 3 mois ou plus, afin de réduire les signes cliniques de la rhinotrachéite infectieuse bovine (RIB) et de l'excrétion du virus sauvage BoHV-1. Conformément aux exigences relatives à l'octroi de licences à ce produit au Canada, le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA) a effectué une évaluation environnementale sur l'organisme du vaccin. Ce document récapitulatif de l'évaluation environnementale contient des informations sur les caractéristiques moléculaires et biologiques de l'organisme du vaccin génétiquement modifié, l'innocuité des animaux visés et non visés, l'innocuité pour l'humain, les considérations sur l'environnement et les mesures d'atténuation des risques.

1. Introduction

1.1 Mesure proposée

L'homologation des produits biologiques vétérinaires en vue de leur utilisation au Canada relève du Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA). Le CCPBV est habilité à réglementer les produits biologiques vétérinaires au Canada en vertu de la Loi sur la santé des animaux et du Règlement sur la santé des animaux. Tout produit biologique vétérinaire fabriqué, vendu ou présenté en vue d'une utilisation au Canada doit satisfaire aux exigences de l'ACIA en matière d'innocuité, de pureté, de puissance et d'efficacité. Laboratorios HIPRA (Girona, Espagne) a présenté le vaccin suivant en vue de son homologation au Canada :

Vaccin contre la rhinotrachéite bovine, virus vivant atténué (appellation commerciale : HIPRABOVIS IBR Marker Live), dossier du CCPBV 810VV/B10.0/H14.

L'évaluation environnementale a été réalisée par le CCPBV dans le cadre de l'évaluation globale du vaccin mentionné ci-dessus en vue de son homologation au Canada. L'évaluation est fondée sur l'information fournie par le fabricant du vaccin et celle obtenue par le CCPBV dans son examen de la littérature scientifique publiée à ce jour.

1.2 Contexte

Le vaccin contre la rhinotrachéite bovine, virus vivant atténué (ci-après appelé HIPRABOVIS IBR ML) est fabriqué en Espagne par l'entreprise Laboratorios HIPRA, détenteur d'une licence d'établissement de médicaments vétérinaires (no 4.242-E) émis par les autorités espagnoles. Le vaccin est actuellement autorisé à la vente dans toute l'Union européenne. Le vaccin contient un virus Herpèsvirus Bovin de type 1 (BoHV-1) qui a été génétiquement atténué par la délétion de grands segments de ses gènes de glycoprotéine E (gE) et de thymidine kinase (tk). Les gènes gE et tk sont importants pour la virulence virale de BoHV-1[1]. Des études publiées par divers chercheurs ont démontré l'atténuation du virus BoHV-1 par la délétion d'un ou des deux gènes [2, 3, 4].

Le BoHV-1 est probablement plus reconnu pour son rôle dans la maladie respiratoire chez les bovins, ou la rhinotrachéite infectieuse bovine (RIB). Le BoHV-1 (communément appelé le virus de la RIB) est l'un des virus mis en cause dans la grippe bovine ou la fièvre des transports, une maladie respiratoire complexe d'une importance économique souvent vue au moment du sevrage et de l'assemblage des veaux dans les parcs d'engraissement. Les signes cliniques de la RIB et de la grippe bovine incluent une fièvre supérieure à 40 °C (104 °F), un écoulement nasal, une difficulté à respirer, une conjonctivite, une dépression et une diminution de l'appétit. Les infections par le BoHV-1 prédisposent également des bovins à des pneumonies bactériennes secondaires, telles que celles causées par la Mannheimia haemolytica et la Pasteurella multocida, lesquelles menace la vie. Les infections par le BoHV-1 provoquent également l'avortement, la vulvovaginite pustuleuse infectieuse et la balanoposthite pustuleuse infectieuse.

Les virus BoHV-1 sont des virus d'ADN double brin de la sous-famille de l'herpèsvirus alpha avec une distribution presque mondiale. Ils sont généralement transmis d'un animal à l'autre par des sécrétions nasales, oculaires ou génitales. La transmission verticale se produit également par le fait qu'un fœtus devient infecté lorsque le virus traverse le placenta.

2. Objet et nécessité de la mesure proposée

2.1 Importance

L'étiquetage de HIPRABOVIS IBR ML indique que le vaccin est destiné à l'administration intramusculaire chez les bovins âgés de trois mois ou plus, afin de réduire les signes cliniques de la rhinotrachéite infectieuse bovine et de l'excrétion du virus sauvage BoHV-1. Il s'agit d'un vaccin de la RIB vivant qui est étiqueté pour être utilisé chez des génisses enceintes, sans avoir besoin de vacciner des vaches et des génisses avant leur reproduction pour assurer la sécurité pendant la grossesse.

2.2 Justification

Le CCPBV évalue les demandes d'homologation de produits biologiques vétérinaires en vertu de la Loi sur la santé des animaux et du Règlement sur la santé des animaux. Les critères d'homologation généraux sont les suivants :

  1. le produit doit être pur, sûr, puissant et efficace;
  2. les composants du vaccin doivent être adaptés aux caractéristiques de la maladie au Canada;
  3. un produit étranger doit être homologué dans son pays d'origine; et
  4. le produit doit être fabriqué et vérifié conformément aux bonnes pratiques de fabrication généralement reconnues. Le vaccin susnommé, fabriqué en Europe, remplit ces critères généraux; le CCPBV a donc entrepris de l'évaluer en vue de son homologation.

3. Mesures possibles

Les deux mesures envisagées sont :

  1. délivrer un Permis d'importation de produits biologiques vétérinaires pour l'importation du vaccin HIPRABOVIS IBR ML, si ce vaccin satisfait à toutes les exigences d'homologation; ou de
  2. ne pas délivrer de Permis d'importation de produits biologiques vétérinaires pour ce vaccin, parce qu'il ne satisfait pas aux exigences d'homologation.

4. Caractéristiques moléculaires et biologiques des organismes parentaux et de l'organisme recombiné

Identification, provenance et souches utilisées des organismes parentaux

La souche parentale de BoHV-1, qui a été utilisée à l'origine pour créer le vaccin contre le BoHV-1 à double délétion dans les gènes codant pour gE et tk, a été dérivée d'un isolat clinique obtenu à partir d'une vache lors d'une épidémie de la RIB en Espagne en 1988. Cette souche, connue sous le nom de souche FM, appartient au sous-type 1 du BoHV-1 (BoHV-1.1). Selon Laboratorios HIPRA, cette souche n'était que légèrement pathogène. Les souches de BoHV-1.1 sont répandues an Amérique du Nord et en Europe et ont tendance à être liées à une maladie respiratoire au lieu d'une maladie vénérienne [5, 6].

4.2 Source, description et fonction du matériel génétique exogène

Aucun matériel génétique exogène n'a été ajouté. Les segments du génome viral de BoHV-1 ont été uniquement éliminés. Le fabricant a effectué des séquençages de l'ADN et des analyses de la réaction en chaîne de la polymérase (RCP) et de transfert de Southern pour confirmer l'absence de l'intégration des plasmides utilisés pour introduire des mutations de délétion.

4.3 Méthode utilisée pour la modification génétique

Les détails des méthodes utilisées pour créer le virus recombinant se trouvent dans les dossiers du CCPBV. En bref, les délétions ont été introduites par une recombinaison homologue. La recombinaison homologue a été obtenue par la co-transfection de vecteurs navettes avec l'ADN viral non enveloppé et de la sélection de virus recombinants.

4.4 Stabilité génétique et phénotypique de l'organisme contenu dans le vaccin

Le fabricant a examiné la stabilité des mutations de délétions dans le génome viral après un passage dans les cellules rénales bovines de la lignée Georgia (GBK), le type de cellule utilisé pour propager le virus lors de la production de vaccin. Les profils de bandes obtenus après une digestion avec trois enzymes de restriction différentes étaient les mêmes pour le virus de la souche mère initial et pour le virus obtenu après 5 passages dans les cellules de GBK, le nombre maximal de passages permis lors de la production de vaccin. Les zones qui entourent les délétions de gènes ont aussi été séquencées et aucune différence entre le virus de la souche mère et le virus du cinquième passage (virus de la souche mère + 5) n'a été trouvée. Ces données soutiennent la stabilité génétique du virus recombinant dans les cellules de productions de vaccins.

4.5 Transfert horizontal de gènes et possibilités de recombinaison

Comparativement aux virus sauvages BoHV-1, la souche vaccinale présente un risque plus faible de transfert horizontal de gènes et de possibilités de recombinaison. La délétion des gènes gE et tk réduit la capacité du virus à infecter, à se diffuser et à persister à l'intérieur d'un animal exposé. Le virus ne semble pas être excrété d'animaux vaccinés par voie intramusculaire ni propagés d'un animal à l'autre. Par conséquent, il y a relativement peu de possibilités pour le virus d'échanger du matériel génétique avec d'autres virus. La recombinaison exige généralement une co-infection de la même cellule avec des virus de séquence similaire. Le fait que les virus sauvages BoHV-1 de type 1 se reproduisent principalement dans les voies respiratoires ou les tissus génitaux, alors que le virus vaccinal ne se diffuse pas dans ces régions avant d'être éliminé de l'animal, diminue la probabilité de co-infection et donc d'une recombinaison. Si une recombinaison devait se produire, la délétion de deux gènes à des sites distincts dans le génome viral de gE- tk- BoHV-1 réduit la possibilité qu'un tel événement rétablisse le génome de BoHV-1 à son complément entier de gènes. Même si la souche vaccinale (gE- tk- BoHV-1) rétablissait des gènes fonctionnels codants pour gE et tk, le résultat serait un virus qui s'apparenterait aux souches sauvages de BoHV-1. Selon le fabricant, le virus sauvage parental FM de BoHV-1 qui constitue la majeure partie du virus vaccinal, n'était qu'une souche légèrement pathogène.

4.6 Gamme d'hôtes, spécificité, tropisme tissulaire et possibilités de propagation et d'excrétion virale

Les souches sauvages de BoHV-1 infectent généralement un animal par la muqueuse nasale afin de se reproduire dans des cellules épithéliales de la muqueuse nasale et des voies respiratoires supérieures. Chez certains animaux, le virus migrera à la suite par l'entremise de cellules nerveuses pour établir des infections latentes dans des corps cellulaires neuronaux des ganglions trigéminés. Les amygdales peuvent également être infectées de manière latente. Des infections génitales de BoHV-1 se produisent également, avec la reproduction du virus dans les membranes muqueuses du vagin ou du prépuce et l'établissement d'infection latente dans les ganglions sacrés. Les infections latentes peuvent être réactivées plus tard dans la vie en période de stress et entraîner une propagation supplémentaire du virus infectieux BoHV-1 dans l'environnement. Les virus BoHV-1 sont principalement connus pour infecter le bétail, mais ils peuvent également infecter d'autres animaux de la famille des bovidés, y compris les moutons et les chèvres.

Les études réalisées par le fabricant démontrent que lorsque le virus vaccinal gE- tk- BoHV-1 est injecté par voie intramusculaire (IM) dans les muscles du cou des veaux, il est indétectable à 2, 4 et 6 jours après injection dans :

  • les organes cibles typiques du corps : la muqueuse nasale, la conjonctive, la trachée, les poumons, le ganglion de Gasser;
  • les liquides principaux : le sang total, le sérum, les globules blancs;
  • les sécrétions : l'urine, les excréments et les écouvillonnages nasaux, oculaires, salivaires, vaginaux et balanites (gland du pénis);
  • les organes reproducteurs : les testicules, la vésicule séminale, la prostate, les ovaires, la muqueuse utérine et la muqueuse vaginale.

Par conséquent, bien que le virus gE- tk- BoHV-1 soit capable de réplication (il se multiple dans les cellules GBK utilisées pour la production de virus), ce virus ne semble pas pouvoir se diffuser à partir d'un site d'injection intramusculaire pour infecter les tissus cibles normaux de BoHV-1. Au lieu, il semble être rapidement éliminé du corps d'un animal vacciné.

Le fabricant a effectué des études distinctes pour déterminer si le virus peut se propager des veaux vaccinés à d'autres veaux avec lesquels ils ont été en contact. Dans la première étude, des veaux de trois mois ont reçu (par voie intramusculaire dans le cou) une dose du vaccin équivalant à 10 fois la dose normale aux jours 0 et 21. Des sentinelles ont été gardées avec des veaux vaccinés. Toutes les sentinelles sont restées séronégatives du BoHV-1 jusqu'à la fin de l'étude au jour 42. Les écouvillonnages nasaux effectués pendant les jours 0, 4, 7, 11, 14, 18, 21, 25, 28, 32, 35, 39 et 42 des sentinelles étaient négatifs pour le virus vaccinal par une RCP et l'isolement du virus (les écouvillonnages nasaux des veaux vaccinés étaient également négatifs durant ces moments). Dans la deuxième étude, des veaux de trois mois ont été administrés (par voie intramusculaire dans le cou) une dose du vaccin équivalant à 10 fois la dose normale aux jours 0, 21 et 42. Les sentinelles ont été gardées avec les veaux vaccinés. Toutes les sentinelles sont restées séronégatives de BoHV-1 jusqu'à la fin de l'étude au jour 60. Le virus vaccinal n'a pas été récupéré des écouvillonnages nasaux, oculaires ou salivaires des jours 0, de 1 à 10, de 21 à 31, et de 42 à 52 des sentinelles ou des veaux vaccinés. Les résultats de ces études montrent que le virus vaccinal ne se propage pas à partir des veaux vaccinés par voie intramusculaire à d'autres veaux avec lesquels ils ont été en contact.

4.7 Comparaison des organismes modifiés et des organismes parentaux

L'organisme vaccinal diffère du virus parental de BoHV-1 par délétion de paires de base (pb) sélectionnées du gène gE et du gène tk. Ces mutations de délétion servent à atténuer le virus de sorte qu'il ne provoque pas de maladie clinique chez les animaux vaccinés.

4.8 Voie d'administration et de transmission

Le vaccin HIPRABOVIS IBR ML doit être administré par voie parentérale par l'entremise de la voie intramusculaire, préférentiellement dans la région du cou des bovins. Aucune transmission des animaux vaccinés vers des animaux en contact n'est attendue.

5. Innocuité pour l'humain

5.1 Données antérieures sur l'innocuité

Le virus de BoHV-1 à délétion dans les gènes codants pour gE et tk a été utilisé comme vaccin en Europe depuis 2011. Plus de cinq millions de doses du vaccin ont été vendues en Europe.

5.2 Risque d'exposition pour l'humain

Les personnes qui administrent HIPRABOVIS IBR ML à des bovins pourraient parfois être exposées au vaccin dans le cas d'une auto-injection ou d'un déversement accidentel. L'exposition humaine au virus gE- tk- BoHV-1 n'est pas prévue pour les personnes qui s'occupent des animaux vaccinés en fonction de l'incapacité du fabricant de récupérer le virus du vaccin dans les sécrétions nasales et autres sécrétions corporelles après administration par voie intramusculaire.

5.3 Conséquences possibles de l'exposition humaine

L'exposition humaine au virus de BoHV-1 à délétion de gènes ne devrait pas être un problème de santé. Les souches sauvages de BoHV-1 ne sont pas pathogènes pour les humains[1, 7, 8], donc il n'y a aucune raison de penser que le virus vaccinal atténué à délétion de gènes serait pathogène.

5.4 Pathogénicité des micro-organismes parentaux chez l'humain

Le BoHV-1 n'est pas considéré comme pathogène aux humains. Les souches de BoHV-1 et les bovins infectés par le BoHV-1 sont répandus dans de nombreux pays, y compris le Canada, et ne sont pas reconnus comme une préoccupation zoonotique pour les agriculteurs et les vétérinaires couramment exposés à ces virus.

5.5 Effet des manipulations génétiques sur la pathogénicité chez l'humain

La manipulation génétique a éliminé la capacité du virus à provoquer une maladie chez les bovins, ce qui a vraisemblablement réduit encore la chance que le virus soit pathogène pour l'humain.

5.6 Risques associés à une utilisation généralisée du vaccin

Aucun risque pour l'humain associé à l'utilisation généralisée de ce vaccin n'a été déterminé.

6. Innocuité pour l'animal

6.1 Données antérieures sur l'innocuité

Avant l'octroi de licences européennes, HIPRABOVIS IBR ML a été soumis à des essais sur le terrain à plusieurs fermes en Espagne avec de différentes pratiques de production, chez les vaches et les veaux. Le gonflement du site d'injection a été observé chez 30 % des vaches (comparé à 10 % des vaches qui ont reçu un vaccin placebo). Cependant, aucun des animaux n'a montré de douleur au site d'injection, aucun nodule n'a été ressenti, et tous les gonflements ont été résolus dans les 96 heures suivant leur apparition. Aucune vache n'a montré de signe clinique général anormal attribuable au vaccin. Chez les veaux, aucune réaction locale sur le site d'injection n'a été observée, ni aucun signe clinique général attribuable au vaccin. Des études d'innocuité ont également été effectuées chez des veaux de trois mois à HIPRA afin d'assurer l'innocuité d'un surdosage accidentel équivalant à 10 fois la dose normal et l'innocuité des doses supplémentaires répétées (testées par l'administration de 3 doses à 14 jours d'intervalle). Aucun signe clinique général anormal attribué au vaccin n'a été observé dans ces études de surdosage.

Le vaccin a également été testé à HIPRA pour l'innocuité chez les génisses enceintes par l'administration d'une dose de vaccin équivalant à 10 fois la dose normale chez des vaches enceintes à 4 mois de gestation, des vaches enceintes à 5 mois de gestation et des vaches enceintes de 6 à 7 mois de gestation. Les vaches utilisées dans cette étude n'avaient jamais reçu auparavant un vaccin de la RIB et provenaient de troupeaux négatifs certifiés de la RIB. Elles ont eu un test négatif pour l'antigène et l'anticorps de BoHV-1 avant de recevoir le vaccin HIPRABOVIS IBR ML pendant la grossesse. Deux vaches du groupe de 4 mois de gestation ont avorté, 14 et 38 jours après la vaccination. Dans les deux cas, les échantillons de fœtus et de placenta disponibles ont été testés négativement pour la présence de BoHV-1 et n'avaient probablement pas été causés par une infection par le virus du vaccin (une infection bactérienne in utero a été trouvée dans un cas). L'analyse des données de pharmacovigilance post-licences européennes pour HIPRABOVIS IBR ML n'a pas révélé de problèmes d'avortements. L'innocuité du vaccin chez les vaches enceintes est en outre soutenue par les données de distribution des tissus montrant que le virus à délétion de gènes ne se dissémine pas aux tissus reproducteurs et n'est pas détectable dans le sang après la vaccination.

Plus de cinq millions de doses de HIPRABOVIS IBR ML ont été vendues en Europe depuis 2011.

6.2 Devenir du vaccin chez les espèces visées et non visées

Le fabricant a effectué une étude pour déterminer le devenir du vaccin des veaux après la vaccination intramusculaire. Les veaux de 2 mois ont reçu une dose de vaccin équivalant à 10 fois la dose normale et ensuite un veau mâle et une génisse ont été sacrifiés aux jours 2, 4 et 6 après la vaccination. Des échantillons provenant des organes, des fluides corporels et des sécrétions suivants ont été recueillis et testés pour BoHV-1 par l'isolement du virus et par une RCP :

  • les organes cibles typiques du corps : la muqueuse nasale, la conjonctive, la trachée, les poumons, le ganglion de Gasser;
  • les liquides principaux : le sang total, le sérum, les globules blancs;
  • les sécrétions : l'urine, les excréments et les écouvillonnages nasaux, oculaires, salivaires, vaginaux et balanites (gland du pénis);
  • les organes reproducteurs : les testicules, la vésicule séminale, la prostate, les ovaires, la muqueuse utérine et la muqueuse vaginale.

Tous les échantillons ont été testés négativement pour le BoHV-1, suggérant que le virus vaccinal injecté par voie intramusculaire ne se diffuse pas dans l'ensemble du corps.

Les souches sauvages de BoHV-1 peuvent établir une infection latente dans les cellules nerveuses, en particulier du ganglion de Gasser et dans les cellules lymphoïdes de l'amygdale[6, 9]. Comme mentionné ci-dessus, le virus du vaccin n'a pas pu être récupéré du ganglion de Gasser ou de l'amygdale après 2, 4 et 6 jours après la vaccination. Le ganglion le plus près du site de l'injection par voie intramusculaire (dans le cou) n'a pas été vérifié pour confirmer l'absence d'un virus latent.

6.3 Risques d'excrétion et/ou de propagation suite aux contacts entre animaux vaccinés et animaux visés et non visés

Dans l'étude de tropisme tissulaire mentionnée ci-dessus à la section 6.2, aucun virus vaccinal ne peut être isolé de l'urine, des excréments, des sécrétions nasales, des sécrétions oculaires, de la salive ou des écouvillonnages vaginaux et du pénis après la vaccination. Une autre étude a examiné les échantillons de lait à 14, 21 et 45 jours après la vaccination et aucune preuve d'élimination du virus du vaccin dans le lait n'a été trouvée.

Des études ont été réalisées pour déterminer si le virus se propagerait à partir de veaux vaccinés à d'autres veaux avec lesquels ils ont été en contact. Dans une étude, des veaux de trois mois ont reçu (par voie intramusculaire dans le cou) une dose de vaccin équivalant à 10 fois la dose normale au jour 0 et 21. Les sentinelles ont été gardées avec les veaux vaccinés. Toutes les sentinelles sont restées séronégatives de BoHV-1 jusqu'à la fin de l'étude du jour 42. Les écouvillonnages nasaux effectués les jours 0, 4, 7, 11, 14, 18, 21, 25, 28, 32, 35, 39 et 42 des sentinelles étaient négatifs pour le virus vaccinal par une RCP et l'isolement du virus (les écouvillonnages nasaux des veaux vaccinés étaient également négatifs à ces moments). Dans une autre étude, des veaux de trois mois ont reçu (par voie intramusculaire dans le cou) une dose de vaccin équivalant à 10 fois la dose normale aux jours 0, 21 et 42. Les sentinelles ont été gardées avec les veaux vaccinés. Toutes les sentinelles sont restées séronégatives de BoHV-1 jusqu'à la fin de l'étude du jour 60. Le virus vaccinal n'a pas été récupéré des écouvillonnages nasaux, oculaires ou salivaires effectués aux jours 0, de 1 à 10, de 21 à 31 et de 42 à 52 des sentinelles ou des veaux vaccinés.

Dans l'ensemble, ces données indiquent que le virus vaccinal n'est pas libéré de chez les animaux vaccinés par la voie intramusculaire et ne se propage pas à d'autres veaux qui sont en contact avec les veaux vaccinés.

Si le virus du vaccin ne se propage pas des veaux vaccinés à d'autres veaux, étant l'hôte naturel du virus, il est peu probable que le vaccin se propagera de veaux vaccinés à des animaux non ciblés.

6.4 Réversion de la virulence suite à la réinoculation chez les animaux

Le fabricant a mené une étude sur la réinoculation chez les veaux en commençant par l'administration du virus du vaccin par voie d'administration indiquée pour la vaccination. Pour cette étude, des veaux de trois mois ont reçu par voie intramusculaire une dose de virus vaccinal équivalant à 10 fois la dose normale lors du premier passage. Cependant, aucun virus n'a pu être récupéré des écouvillonnages nasaux prélevés chez ces veaux pour inoculer le deuxième groupe de veaux. Les écouvillonnages nasaux ont été vérifiés chaque jour jusqu'aux 14 jours après vaccination. Tous les écouvillonnages ont été testés négativement pour le virus du vaccin par l'isolement du virus et par une RCP. Cependant, tous les veaux avaient séroconverti à l'antigène BoHV-1, ce qui confirme l'exposition au virus. Ces résultats, et les résultats de l'excrétion et de la dissémination, suggèrent qu'il y a peu de possibilités que le virus vaccinal puisse redevenir virulent en raison de sa réplication et de sa transmission entre les animaux limitées.

Pour confirmer davantage la stabilité du virus, le fabricant a mené une réversion supplémentaire à l'étude de virulence avec un virus administré par voie intranasale au premier groupe de veaux. À la suite de l'inoculation intranasale, certains virus peuvent être récupérés à partir des échantillons d'écouvillonnages nasaux. Les échantillons d'écouvillonnages nasaux, qui ont été recueillis aux jours 2 à 7 après l'inoculation, ont ensuite été utilisés afin d'inoculer de nouveaux groupes de veaux par voie intranasale par une étude sur la réinoculation. Aucun signe de réversion virale à la virulence n'était visible après cinq passages chez les veaux. On a noté que la quantité du virus récupéré à partir des écouvillonnages nasaux a diminué avec chaque passage.

6.5 Effet d'une surdose chez les espèces visées et les espèces non visées

Le vaccin a été testé chez les veaux de trois mois, l'âge le plus jeune pour lequel le vaccin est recommandé, à une dose de vaccin équivalant à 10 fois la dose normale, avec et sans dose d'injection de rappel d'une fois 21 jours plus tard. Aucun signe clinique suggérant une infection de la RIB n'a été observé, et les températures rectales moyennes sont restées inférieures à 39,5 °C.

6.6 Gamme d'hôtes et potentiel de dissémination du vecteur

Les virus BoHV-1 sont principalement connus pour leur capacité d'infecter les bovins. Cependant, ils peuvent également infecter d'autres animaux de la famille des bovidés, y compris les moutons et les chèvres. Cependant, les infections de BoHV-1 ne semblent pas être une cause fréquente de maladie chez les moutons et les chèvres. On s'attend à ce que le virus vaccinal à délétion de gènes ait la même gamme d'hôtes, sauf qu'il est peu probable que ces autres espèces hôtes apparaissent. La mobilité du vecteur est affaiblie puisqu'il n'a pas été possible qu'elle se propage des bovins vaccinés à d'autres bovins avec lesquels ils ont été en contact.

7. Environnement touché

7.1 Étendue de la dissémination dans l'environnement

On s'attend à ce que la dissémination dans l'environnement soit faible. La dissémination pourrait se produire en cas de déversement accidentel. On ne s'attend pas à la dissémination par l'excrétion du vaccin chez les animaux vaccinés.

7.2 Persistance du vecteur dans l'environnement et répercussions cumulatives

On ne s'attend pas que le virus du vaccin BoHV-1 à délétion dans les gènes codant pour gE et tk soit plus persistant dans l'environnement que les souches sauvages de BoHV-1 qui sont répandues au Canada. Le BoHV-1, en tant que virus enveloppé, est susceptible de nombreux désinfectants et solvants lipophiles communs [6, 8]. Les rayons ultraviolets peuvent inactiver le virus après 8 à 12 heures d'exposition [8].

7.3 Degré d'exposition des espèces non visées

On s'attend à très peu d'expositions aux espèces non visées, selon les études réalisées par des fabricants qui montrent que le virus du vaccin n'est pas répandu dans les urines, les excréments, les sécrétions nasales et oculaires, la salive ou le lait après administration intramusculaire.

7.4 Comportement du vecteur et des micro-organismes parentaux chez les espèces non visées

Le BoHV-1 peut infecter d'autres espèces dans la famille des bovidés, mais ne semble pas être une cause fréquente de maladies chez ces espèces. Les mutations du virus vaccinal qui le rendent non-virulent pour les bovins, devraient rendre le virus non virulent pour d'autres espèces.

8. Incidences sur l'environnement

8.1 Risques et avantages

L'avantage du vaccin est qu'il a été démontré pour aider à réduire les signes cliniques de la RIB, y compris la rhinite et la dyspnée, chez les veaux après une provocation par un virus virulent de la RIB. Le virus pathogène utilisé pour la provocation était d'origine américaine, ce qui suggère que le vaccin d'origine espagnole devrait se protéger de manière croisée contre les souches nord-américaines de BoHV-1. Le vaccin semble être sûr pour être utilisés chez les vaches enceintes et les veaux qui se nourrissent des vaches enceintes, même si la vache enceinte n'a pas reçu de vaccination préalable contre la RIB. En raison de la délétion du gène gE, le vaccin peut permettre la différenciation des animaux vaccinés des animaux infectés puisque les animaux vaccinés uniques avec HIPRABOVIS IBR ML ne seront pas positifs sur les tests de diagnostic de la RIB conçus pour détecter les anticorps contre la protéine gE.

Aucun risque important associé à l'utilisation du vaccin au Canada n'a été identifié.

8.2 Innocuité relative en comparaison d'autres vaccins

HIPRABOVIS IBR ML est aussi sûr que d'autres virus vaccinaux modifiés vivants de la RIB déjà approuvés pour le marché canadien.

9. Mesures d'atténuation

9.1 Santé des travailleurs

Les vétérinaires et les travailleurs des fermes bovines responsables de la vaccination des bovins pourraient être exposés à l'organisme génétiquement modifié vivant en cas de déversement accidentel (p. ex., au cours de la réhydratation du vaccin) ou de l'auto-injection accidentelle. Comme c'est toujours le cas, les vaccinateurs devraient être bien formés pour réduire les risques d'auto-injection accidentelle. HIPRABOVIS IBR ML ne contient pas d'adjuvant d'huile susceptible de causer des lésions significatives du site d'injection chez les humains. Pour les raisons mentionnées à la section 5, les problèmes de santé humaine, même en cas d'auto-injection accidentelle, ne sont pas prévus lors de l'exposition à ce vaccin.

9.2 Manipulation d'animaux vaccinés ou exposés

Les animaux vaccinés ne semblent pas renvoyer le virus vaccinal, de sorte qu'aucune mesure d'atténuation n'est proposée pour ceux qui manipulent des animaux vaccinés.

10. Surveillance

10.1 Mesures d'ordre général

Conformément à la réglementation visant l'homologation des vaccins au Canada, les fabricants doivent informer l'ACIA de toute réaction indésirable importante soupçonnée au cours des 15 jours suivant le signalement d'une telle réaction par un propriétaire ou un vétérinaire. Les vétérinaires peuvent également signaler directement à l'ACIA les cas de réaction indésirable soupçonnée. Si le CCPBV reçoit une plainte relative à une réaction indésirable, il demande au fabricant de mener une enquête et de préparer un rapport à l'intention de l'ACIA et du vétérinaire qui s'occupe de l'animal. Si le problème est résolu à la satisfaction du vétérinaire/client, le CCPBV n'exige habituellement aucune autre mesure. Cependant, si les résultats de l'enquête ne sont pas satisfaisants, le CCPBV peut prendre des mesures réglementaires, lesquelles peuvent comprendre, selon le cas, des études d'innocuité supplémentaires, la suspension temporaire de la vente du produit ou son retrait du marché.

10.2 Mesures visant les humains

On ne procédera à aucune surveillance particulière de l'innocuité du produit à l'égard des humains.

10.3 Mesures visant les animaux

Les vétérinaires, les vaccinateurs et les fabricants doivent signaler au CCPBV toute réaction indésirable soupçonnée, conformément aux dispositions énoncées ci-dessus. Les réactions indésirables soupçonnées doivent être signalées au moyen du Formulaire CFIA/ACIA 2205 — Déclaration des événements indésirables soupçonnés à l'égard des produits biologiques vétérinaires.

11. Consultations et personnes ressources

Fabricant :
Laboratorios HIPRA, S.A.
Avda. la Selva, 135
17 170 Amer (Girona)
Espagne

12. Conclusions et mesures

À la lumière des résultats de notre évaluation des renseignements disponibles, le CCPBV conclut que l'importation et l'utilisation au Canada du Vaccin vivant contre la rhinotrachéite bovine, virus vivant atténué, ne devraient pas avoir d'effet indésirable important sur l'environnement, si le produit est fabriqué et testé conformément au protocole de production approuvé et utilisé selon les indications figurant sur l'étiquette.

À la lumière des résultats de la présente évaluation et une fois le processus d'homologation terminé, le permis pour l'importation de produits biologiques vétérinaires de Hipra Santé Animale Canada pourrait être modifié de façon à permettre l'importation et la distribution du produit suivant au Canada :

Vaccin contre la rhinotrachéite bovine, virus vivant atténué (Appellation commerciale : HIPRABOVIS IBR Marker Live), dossier du CCPBV 810VV/B10.0/H14.

Toutes les séries de ce produit doivent être mises en circulation par le CCPBV avant qu'elles soient importées au Canada. Toutes les conditions précisées dans le permis d'importation de produits biologiques vétérinaires doivent être respectées lors de l'importation et la vente de ce produit.

13. Références

1. The biology of bovine herpesvirus 1 (BoHV-1). 2005, Australian Government Department of Health and Ageing. www.ogtr.gov.au/internet/ogtr/publishing.nsf/Content/5DCF28AD2F3779C4CA257D4E001819B9/ $ File/biology-bovineherpesvirus.pdf. Accès le 6 février 2017. (seulement en anglais)

2. Kalthoff, D., et coll., Immunization and challenge experiments with a new modified live bovine herpesvirus type 1 marker vaccine prototype adjuvanted with a co-polymer. Vaccine, 2010. 28(36) : p. 5871-7. (seulement en anglais)

3. van Engelenburg, F.A., et coll., A glycoprotein E deletion mutant of bovine herpesvirus 1 infects the same limited number of tissues in calves as wild-type virus, but for a shorter period. J Gen Virol, 1995. 76 (Pt 9) : p. 2387-92. (seulement en anglais)

4. Kaashoek, M.J., et coll. Virulence and immunogenicity in calves of thymidine kinase- and glycoprotein E-negative bovine herpesvirus 1 mutants. Vet Microbiol, 1996. 48(1-2) : p. 143-53. (seulement en anglais)

5. Graham, D.A., Bovine herpes virus-1 (BoHV-1) in cattle-a review with emphasis on reproductive impacts and the emergence of infection in Ireland and the United Kingdom. Ir Vet J, 2013. 66(1) : p. 15. (seulement en anglais)

6. Biswas, S., et coll., Bovine herpesvirus-1 (BHV-1) — a re-emerging concern in livestock: a revisit to its biology, epidemiology, diagnosis, and prophylaxis. Vet Q, 2013. 33(2) : p. 68-81. (seulement en anglais)

7. EPA staff supporting memorandum for application APP201842: to import for release a genetically modified virus contained within a veterinary vaccine. 2015. http://www.epa.govt.nz/search-databases/HSNO Application Register Documents/APP201842_APP201842_Memorandum_FINAL.pdf. Accessed February 6, 2017. (seulement en anglais)

8. Hiprabovis IBR Marker Live: European Public Assessment Report — Scientific Discussion 2011. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/veterinary/medicines/000158/vet_med_000226.jsp&mid=WC0b01ac058001fa1c. Accessed February 6, 2017. (seulement en anglais)

9. Winkler, M.T., A. Doster, et C. Jones, Persistence and reactivation of bovine herpesvirus 1 in the tonsils of latently infected calves. J Virol, 2000. 74(11) : p. 5337-46. (seulement en anglais)